类风湿关节炎联合治疗用药有哪些优点？什么时机用最合适？
类风湿性关节炎RA是一种以慢性侵蚀性关节损伤为主要表现的系统性自身免疫疾病。如果不及时治疗，患者可能会遭受关节软骨损伤或骨损伤，最终导致关节畸形，致残率高。不仅如此，RA还可能伴有关节外的系统损伤，严重危及患者的健康和生活质量。
如何有效治疗RA是一个亟待解决的临床问题。由于RA的病因尚未完全阐明，临床上还缺乏治疗该病的有效措施。然而，在早期诊断的基础上，尽快使用抗风湿药物(DMARDs)已经成为风湿病学界的一个广泛共识。临床研究结果和临床实践证明，许多RA患者很难通过单用DMARDs药物有效控制病情。
RA一经诊断，应立即开始使用抗风湿药物来改善病情，并优先使用甲氨蝶呤(MTX)，对病情严重者，应联合使用2种或3种抗风湿药物。
通过解读《类风湿性关节炎联合治疗必要性探讨》(以下简称《必要性》)、《类风湿性关节炎现代治疗策略与方法》(以下简称《战略与方法》)、《2018中国类风湿性关节炎诊疗指南》(以下简称《指南》)等相关经典文献，阐述了联合治疗对控制RA病情、改善预后的重要性。
一.联合用药的优点。
联合治疗是RA治疗的精髓。联合治疗的核心是利用药物的不同药理或功能部位来增加疗效，或者分别使用较少的剂量来减少药物的种类和剂量，最后选择副作用较少、有效的药物长期维持。结果表明，联合用药具有以下优点：
1.联合药物治疗RA效果更好。MTX是治疗RA的锚药。早期使用MTX治疗RA不仅可以控制疾病炎症的活动，还可以延长RA患者的整体生存时间。尽管如此，大量研究表明，即使在早期积极使用MTX的情况下，单独使用的临床效果也无法与联合治疗效果相比。例如，一项针对46名RA患者的临床研究表明，MTX联合传统合成DMARDs和联合生物制剂对单独使用MTX治疗3个月失败的患者有效。
此外，单一药物治疗过程中可能会出现药物无效或继发性故障。研究表明，环孢素和羟氯喹可以竞争性地抑制耐药基因和基因产物p-glycoprotein170的产生，从而在药代动力学上阐述了联合治疗效果优于单一药物治疗的机制。
2.合理的联合用药不会增加不良反应。联合用药时，患者容易担心:联合用药会引起更多更严重的不良反应。事实上，经过科学的选择性用药，联合用药的副作用可以完全控制在合理的范围内。研究表明，在合适的联合方案下，联合治疗可以提高治疗效果，而不会增加副作用。不同DMARDs联合用药治疗类风湿性关节炎的疗效和安全性研究表明，DMARDs可以相互降低毒副作用，HCQ/氯喹(CQ)可以降低MTX的肝毒性，HCQ/CQ和柳氮砷联合用可以减少两者主要不良反应的重叠。抗风湿新药艾拉莫德与MTX联合治疗难治性RA时，不良事件发生率低，安全性高，原因是艾拉莫德与MTX的作用部位不同，联合使用时副作用不会重叠，因此不会增加不良事件的发生。
二.联合用药时机。
《必要性》强调，联合治疗并不适合所有RA患者。虽然联合治疗对早期RA患者的治疗效果优于单一药物治疗，但并不意味着联合治疗对所有RA患者都适合。对于一些症状轻微、单一药物就能控制病情的患者，联合用药增加了患者不必要的经济负担和药物不良反应的风险。但是RA是一种进行性关节损伤，一旦确诊，就要早期治疗。一般认为，RA早期有机会窗口(windowofoportunity)，可以阻止关节损伤的进展，达到延缓甚至逆转病程的目的。
那么什么时候开始联合治疗，既不会过度治疗，又能让患者抓住最好的机会窗口呢？
《必要性》指出，联合治疗适用于提示预后不良风险的RA患者，如类风湿因子(RF)高滴度阳性、ESR>40毫米/小时、HLA-DR4阳性、健康评估问卷(HAQ)反映的关节功能差、关节肿胀累积总数、关节腐蚀严重等。
《指南》建议采用经验性治疗，即单一传统合成DMARDs治疗，密切随访。如果单一药物治疗不符合标准，则进行多种药物联合治疗。然而，《指南》还指出，对于中/高疾病活动的RA患者，建议传统合成DMARDs联合糖皮质激素治疗以快速控制症状。
除中/高疾病活动性RA患者外，对许多早期未得到规范治疗、就诊时已使用多种中西药物且效果不佳的RA患者，可直接采用联合治疗方案。
由此可见，联合用药机还没有统一规定，具体何时采取联合治疗还应根据《指南》推荐，根据病人的情况和医生的判断灵活运用。
三.联合治疗方案多种多样。
共同治疗的基本原则是：尽量选择不属于同一类的化学药品，避免共同使用类似毒副反应的药物，共同使用具有不同作用机制的药物，以更好地抑制炎症。《战略与方法》文献指出，目前经循证医学确认的共同治疗方案主要有：
1.MTX+羟氯喹、MTX+柳氮磺胺吡啶+羟氯喹、MTX+来氟米特、MTX+环孢素A等。
2.传统合成DMARDs与生物制剂DMARDs相结合，如MTX+肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂，MTX+IL-6克隆抗体，MTX+阿巴西普，MTX+利妥昔单抗等。
荟萃分析显示，MTX联合生物制剂DMARDs的疗效优于MTX或单一生物制剂。
但部分病人采用上述方案仍无法缓解症状或出现其它特殊情况，可采用《指南》推荐的联合治疗方案：
3.传统合成DMARDs与靶向合成DMARDs相结合，如MTX+JAK抑制剂。
另外，研究表明，艾拉莫德和MTX联合使用可以改善RA病人在活动期间的临床症状。2015年APLAR指南提出可以使用艾拉莫德治疗RA患者；2018年APLAR指南指出，对于MTX不耐受的患者，可以考虑使用其他传统合DMARDs，如艾拉莫德。
除了DMARDs药物的结合，还有上述传统合成DMARDs药物和糖皮质激素的结合，即:
4.传统合成DMARDs联合糖皮质激素可以快速控制RA患者的症状，但在控制症状后，应尽快减少和停止使用糖皮质激素，避免严重的激素副作用。
最后，《战略与方法》强调，中药在治疗关节炎方面也发挥着重要作用，中药与DMARDs联合治疗RA可能发挥增效/减毒作用。
四.联合治疗的问题。
尽管联合用药治疗类风湿性关节炎的效果是确切的，但由于RA的发病机制和联合用药的作用机制还不清楚，我们还没有掌握药物治疗的目标。因此，如何更科学地联合用药，最大限度地避免药物副作用仍然是一个悬而未决的问题。此外，上述联合用药的时机没有明确定义，这无疑给临床用药带来了困难。此外，联合用药给患者带来更大的经济负担也是不可避免的现实问题。
结论。
虽然联合治疗的机制还不清楚，但联合治疗仍然体现在控制炎症进展、改善病人预后等方面的优势，即使是早期的RA病人，联合治疗也体现在控制炎症进展、改善病人预后等方面。但愿随着对RA病因、发病机制及慢性抗风湿药物认识的加深，国内外更多联合用药相关临床研究的开展，更多新药的研发进步，联合治疗能在RA治疗中发挥更大的作用，给RA病人带来新的希望。