JAK抑制剂：一个被国内外各大药企青睐的靶点，国内赛道恒瑞领先
来源：药智网|森林
在众多靶向疗法的开发中，JAK无疑是最热门的靶点之一，受到辉瑞、礼来、诺华、艾伯维、吉利德等各大药企的青睐。目前，全球已有8款产品获批上市，适应症包括类风湿关节炎、骨髓纤维化、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、移植物抗宿主病等。除了跨国大型药企外，不少中国本土生物公司也纷纷加入研发队伍中，如恒瑞医药、信达生物等。
然而，无论是已获批的JAK抑制剂，还是正在开发的候选药，大多面临安全性方面的挑战。未来这个领域将如何发展，还有哪些潜力有待发掘？
一、JAK-STAT 信号通路
JAK-STAT 是一条细胞内信号通路，是细胞因子包括白细胞介素(IL)、干扰素(IFNs)和其他分子将信号从细胞膜传递到细胞核的信号转导途径。该信号通路有50个以上配体，30个以上受体，4个JAK家族激酶，7个STAT家族蛋白。
图1：JAK/STAT 信号通路模式图（来源：参考资料1）
研究表明，JAK-STAT信号通路是炎症和癌症的关键信号通路，与红细胞增多症、血小板增多症、白血病、骨髓纤维化等血液相关疾病，及RA、强直脊柱炎、红斑狼疮、牛皮癣、白癜风等自身免疫疾病的发生息息相关。
JAK属于非受体蛋白酪氨酸激酶家族,大约130kDa,由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2(non-receptor Protein Tyrosine Kinase-2)组成。目前JAK1已经成为炎症、癌症、免疫等疾病的靶点；JAK2成为血液系统相关疾病的靶点；JAK3成为自身免疫性疾病的热门靶点。
二、JAK抑制剂迭代上市
自2011年首个JAK抑制剂药品获FDA批准上市，迄今为止，已有8个JAK抑制剂获批上市。
1、国际市场研发情况
截止到目前，全球范围内共有8款JAK抑制剂获批上市，包括5款第一代JAK抑制剂，分别为诺华/Incyte的芦可替尼（ruxolitinib）、辉瑞的托法替布（tofacitinib）、礼来/Incyte的巴瑞替尼（baricitinib）、安斯泰来（Astellas）的peficitinib、Japan Tobacco的delgocitinib；和3款第二代的JAK抑制剂，分别为新基的Fedratinib，艾伯维的Upadacitinib以及吉利德的filgotinib。
图2：全球已上市JAK抑制剂
第一代JAK抑制剂对多个JAK家族成员都可产生抑制效果，在治疗炎症性疾病和肿瘤性疾病方面已经显示出良好的疗效。然而，由于JAK家族介导多种细胞因子的信号传导，不同的受体与不同的JAK相关，全面抑制JAK家族则会带来多种副作用，包括感染、贫血、中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症、心血管疾病、胃肠道穿孔、高脂血症等。这也限制了第一代JAK抑制剂的临床应用范围。
与第一代产品不同的是，第二代JAK抑制剂可以选择性地抑制JAK家族成员，从而实现在抑制特定与疾病相关信号通路的同时，维持其它细胞因子功能不受影响。
除了上述8款已上市产品外，目前还有数十款JAK抑制剂处于临床开发阶段，且大多为新一代疗法，有10款产品进入III期临床阶段。其中辉瑞abrocitinib和CTI BioPharma的pacritinib已向FDA提交新药上市申请（NDA）。
图3：JAK抑制剂研发现状
2、国内研发进展
在中国，目前已有3款JAK抑制剂获批上市。其中，托法替布和巴瑞替尼被批准用于治疗类风湿关节炎，芦可替尼被批准用于治疗中危或高危的骨髓纤维化。另有多款产品正处于临床开发阶段，且大多为新一代疗法。
我国JAK靶点创新药研发起步较晚，目前江苏瑞恒、信达生物、微芯生物等企业有布局，其中研究进程最快的为恒瑞的SHR0302，目前处于临床II期阶段。
恒瑞医药/瑞石生物：SHR0302片
该产品是一种高选择性小分子JAK1激酶抑制剂。根据新闻稿，与泛JAK抑制剂相比，SHR0302的高选择性可能提供更好的安全性和有效性。目前，该产品的口服片剂和软膏两种剂型正在进行多种适应症的临床开发，包括类风湿关节炎、特应性皮炎、白癜风、斑秃、克罗恩病等。该产品已经登记了16项临床研究，其中包括一项针对中重度活动性类风湿关节炎的3期试验和多项2期试验。
信达生物/Incyte公司：itacitinib
该产品一款新型、高效、选择性抑制JAK1信号通路的小分子抑制剂。此前，信达生物曾与Incyte公司达成独家授权许可协议，推进包括itacitinib在内3款抗肿瘤新药的单药或联合治疗在大中华区的临床开发与商业化。2019年11月，由这两家公司联合申报的itacitinib在中国获得临床试验默示许可，拟开发适应症为移植物抗宿主病。
微芯生物：CS12192胶囊
该产品是由微芯生物自主物研发的一款JAK3激酶抑制剂，同时也可部分抑制JAK1和TBK1激酶。2020年6月，该产品在中国获得两项临床默示许可，拟开发适应症为类风湿性关节炎。
三、JAK抑制剂发展与挑战并存，安全性成破局关键
JAK-STAT 通路不仅介导病理性的信号通路，也介导人体正常的信号转导。JAK2 与自身、JAK1 或 TYK2 配对，对促红细胞生成素、血小板生成素和粒细胞集落刺激因子的信号传递至关重要，故 JAK2 的抑制可能会导致血小板减少和贫血。JAK3 主要在淋巴和造血组织中表达，JAK3 抑制可能导致 T、NK 和功能性 B 细胞缺乏活性，从而导致严重的联合免疫缺陷和危及生命的感染与 JAK 抑制剂临床不良反应相关。
如今在FDA批准的大多数JAK抑制剂在标签中加有黑框警告，托法替尼说明书被FDA要求增加血栓和死亡风险的黑框警告，乌帕替尼和巴瑞替尼有“严重感染、恶性肿瘤和血栓风险”。葛兰素史克开发的Solcitinib在Ⅱ期临床试验中由于严重的不良事件（肝酶升高，药疹伴嗜酸粒细胞增多和系统症状）以及与他汀类药物相互作用而提前终止。Vertex公司的Decernotinib由于Ⅱ/Ⅲ期临床试验中引起中性粒细胞减少而终止研究。Filgotinib虽然在欧盟和日本获批，但FDA以安全隐患为由，拒绝批准其上市。
对于JAK抑制剂绕不开的安全性问题，辉瑞CEO Albert Bourla在近期的JP摩根大会上则表示他们并不担心，“我认为，JAK抑制剂带来的好处显然会超过任何潜在的风险。”
“由于JAK激酶的重要性，所以相应的抑制剂会产生一定的毒性，特别是JAK1和JAK2抑制剂，JAK3抑制剂影响小一些。”傅新元教授说到，“但是在疾病存在的情况下，需要综合考虑患者获益情况而使用。据大部分医生包括华西的临床医生反馈，JAK抑制剂临床使用效果很好，医生很少看到患者用药产生严重不良反应。”
虽然已上市的几种 JAK 抑制剂的疗效与安全性不尽如人意，然而近期对于 TYK2 选择性抑制的 JAK 抑制剂的研究结果显示出满意的疗效及安全性，不会增加带状疱疹和心血管事件的发生率，血细胞计数、血脂、肌酐或免疫球蛋白等实验室指标的平均值较基线也没有显著变化，所以选择性抑制 TYK2 的 JAK 抑制剂可能是值得期待的。
四、结语
JAK-STAT信号通路发现已快30年，目前开发出的药物仅是冰山一角，还有巨大潜力。肠外给药(静脉或皮下注射)、生产成本高、免疫原性等风险限制了其用。为了克服生物制剂以上缺点，JAK 抑制剂应运而生。与生物制剂相比，这些小分子更容易合成，生产成本更低，并且可以口服或局部给药。该领域有望继续带来突破，一些发现无疑将转化为新的治疗选择。
但JAK抑制剂发展仍面临挑战，其安全性和耐受性方面的问题亟需解决，若高选择性抑制剂成功开发，将有望减少潜在风险，催生更多新一代疗法。此外，STAT抑制剂研发也取得了一定进展，能否最终成药，我们拭目以待。
参考资料：
1、https://doi.org/10.13735/j.cjdv.1001-7089.202009044
责任编辑：琉璃
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