“三头六臂”的IL-17A，如何发挥其多样性生物学功能？

*仅供医学专业人士阅读参考

为何IL-17A能在多种不同的生理过程中发挥关键作用？作为新型治疗靶点，它可能与哪些疾病相关联？本期，我们更为详细地探讨IL-17A的生物学效应及其与疾病的密切关系，并邀请佛山市第一人民医院陈国强教授进行点评。多细胞靶点，发挥多重核心作用IL-17A之所以能发挥广泛的生理作用，源于其本身的多效性。其作用于不同类型的下游细胞，促使各种抗菌肽、趋化因子、促炎因子和增殖性细胞因子的产生和释放，从而介导多种生理过程，如炎症反应、凝血过程和骨重塑（图1）。

图1：IL-17A作用于下游多种细胞产生生物学效应巨噬细胞巨噬细胞是人体固有免疫系统中的关键组分，具有强大的识别、吞噬、清除细菌及外来异物的功能。IL-17A可作用于巨噬细胞，促使IL-1、肿瘤坏死因子（TNF）和IL-6等炎症因子的释放，发挥促炎效应[1]。中性粒细胞中性粒细胞是免疫系统的重要组成部分，也是炎症性疾病过程中造成组织损害的重要原因。IL-17A可促进中性粒细胞的发育和成熟，通过诱导IL-6、单核细胞炎性蛋白-2（MIP-2）等中性粒细胞移动因子招募中性粒细胞、释放IL-8、TNF和基质金属蛋白酶（MMP）等因子，参与炎症反应[2]。角质形成细胞角质形成细胞是表皮的主要构成细胞。IL-17A可刺激角质形成细胞产生抗菌肽（如脂钙素2、S100A蛋白和β-防护素）、促炎细胞因子和趋化因子（如IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-17C、CXCL1、CXCL3、CXCL5、IL-8和 CCL20）以及增生性细胞因子（IL-19），促进其在表皮损伤后的增殖[3]。内皮细胞内皮细胞是构成血管内壁的主要细胞类型，具有吞噬异物、细菌、坏死和衰老组织的功能。IL-17A可活化内皮细胞，通过上调IL-6、IL-8和细胞间黏附分子-1（ICAM-1），促进组织炎症和促凝活性，介导血管活化[3]。成纤维细胞成纤维细胞是疏松结缔组织的主要细胞成分，在组织创伤修复中发挥作用。体外研究表明，在IL-17A的刺激下，成纤维细胞能够产生促炎症介质，包括IL-8、IL-1β、IL-6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5和CXCL6[3]，造成基质破坏[1]。破骨/成骨细胞破骨/成骨细胞，“一破一立”，介导骨吸收、骨形成和骨重塑等代谢过程。在健康状态下，成骨细胞和破骨细胞的功能处于平衡状态，而病理状态下，两者功能失衡，从而发生骨破坏或骨形成，造成关节疾病。IL-17A可作用于破骨/成骨细胞，通过释放核因子κB受体活化因子配基（RANKL）和MMP促进骨侵蚀和骨形成[4]。软骨细胞软骨细胞是具有支持作用的结缔组织，在关节中起到缓冲应力、减少摩擦等保护作用。IL-17A作用于软骨细胞，通过释放MMP来驱动软骨损伤[1]。IL-17A与机体多种疾病密切相关。当IL-17A分泌不足时，将导致机体抗感染能力减弱；而当其表达过量时，将导致多种炎症性疾病的产生[5]。下面，我们来了解一下与IL-17A相关的疾病。
银屑病（PsO）PsO是以角质形成细胞增殖以及免疫细胞积累为特征的慢性炎症性皮肤病。在PsO患者中，IL-17的促炎和创伤愈合双重作用被长期激活和放大，引起角质形成细胞的致病性增生和皮肤炎症[6]。

图2：IL-17在皮肤的功能

强直性脊柱炎（AS）AS是一种以累及脊柱和/或骶髂关节为主要特征的慢性炎症性疾病。与类风湿关节炎（RA）和银屑病关节炎（PsA）中的骨破坏不同，AS的特征性病理表现为新骨形成[5]。IL-17A被证明参与AS发生发展的多个病理过程中，如慢性炎症、新骨形成、疼痛发生等[7，10-12]。

图3：IL-17A参与调控AS骨代谢全过程PsAPsA是一种可致远端关节破坏的炎症性关节炎，伴或不伴皮肤表现。在PsA患者的滑膜中，存在大量表达IL-17的CD4-（CD8+）细胞，可能与关节局部组织变化相关[5，7]。
RARA以滑膜炎、骨和软骨破坏为特征，过度的骨破坏及骨修复缺陷导致大量关节破坏。研究发现，在RA患者的血清和滑膜液中IL-17A[5，8-9]表达水平升高，并与疾病活动性相关。提示其可能对骨丢失有作用。

图4：IL-17A导致关节炎症、软骨破坏和骨侵蚀多发性硬化病（MS）MS是一种免疫介导的中枢神经系统（CNS）脱髓鞘疾病。研究表明，星形胶质细胞和少突胶质细胞等CNS常驻细胞可能参与了IL-17A的局部生成。IL-17A与其他促炎细胞因子协同作用，通过诱导释放其他细胞因子、介导组织损伤的因子以及趋化因子，招募新的炎症细胞[13]。克罗恩病（CD）CD是一种以肠道局部黏膜炎症为特征的炎症性肠病。关于IL-17A在CD中所发挥的作用仍存在争议。一方面，Th17相关的细胞因子可介导肠道黏膜保护功能，如IL-17A通过加强紧密连接来改善屏障功能[14]；但另一方面，在CD发炎的黏膜中发现了大量的IL-17生成细胞，并与疾病活动相关，提示其可能发挥致病作用[15]。这表明，IL-17A在疾病活动和保护粘膜损伤方面具有双重作用。

除了以上提及的疾病，其他与IL-17通路相关的疾病还包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、动脉粥样硬化等。

图5：与IL-17A相关的疾病
IL-17A靶向药物发展进行时，期待在更多疾病领域大放异彩

尽管越来越多的疾病被发现与IL-17A相关，但这种关联是否能在疾病进展过程中发挥关键作用？我们能否通过靶向IL-17A的方法来治疗疾病呢？

司库奇尤单抗是一种全人源IgG1k抗体，通过直接抑制IL-17A、阻断下游炎症因子功能发挥及信号传递[5]。截至2020年底，全球范围司库奇尤单抗已开展了超过100项临床试验、30余万患者接受了司库奇尤单抗的治疗，具有广泛的临床和真实世界用药经验[16-18]。大量数据表明已证明，司库奇尤单抗在相应的疾病领域中能发挥良好疗效、显著改善疾病治疗现状。在国内，司库奇尤单抗于2019年4月获批PsO适应症，被证实在PsO患者中可快速、强效清除皮损，改善共病[19]；而2020年4月，司库奇尤单抗在国内获批AS适应症，成为首款且目前唯一获批AS适应症的IL-17A抑制剂。在AS患者中，司库奇尤单抗可发挥控炎、抑骨的作用，快速持久缓解患者症状体征（图6）、延缓影像学的进展（图7）[20-24]，有助于实现患者的全面获益、治疗的全面升级。

图6：MEASURE 1研究显示，司库奇尤单抗治疗5年内近80%患者的症状和体征得到持续缓解

图7：司库奇尤单抗治疗下，将近80%的患者在4年内无影像学进展

靶向IL-17A的治疗方案在其他疾病领域的疗效作用还在不断地探索中。它们在临床试验中展现的疗效进一步佐证了以往的理论研究，即证实IL-17A在疾病发病机制中的关键作用。未来，我们仍需要更多更深入的研究来确定IL-17A在疾病中的确切作用并积累广泛的临床应用经验，以实现更精准、更个性化的治疗。

4小结IL-17A是一种具有广泛生物学功能的细胞因子，作用于下游多种细胞、介导不同的生理过程并产生相应的生物学效应。已有研究发现，越来越多疾病的发病机制与IL-17A相关联，而IL-17A抑制剂在PsO、PsA、AS等领域疗效显著，大展风采，证明了其在疾病治疗领域的巨大潜力。我们期待未来更多有关IL-17A抑制剂的临床价值的发现和更广泛的临床应用！*司库奇尤单抗目前在国内获批的适应症为中重度斑块状银屑病（PsO）和强直性脊柱炎（AS）陈国强 教授

特殊的2020年，惊险中孕育着希望，不同的风湿免疫疾病类型（如RA、PsA、脊柱关节炎、系统性红斑狼疮/狼疮性肾炎）中，生物/靶向疗法的发展如火如荼，新靶点新药的问世给风湿病的治疗带来了全新的选择，填补临床诊疗的不足。

近10年来，生物制剂的问世给风湿病患者带来极大福音，最先上市的TNF-α抑制剂，能快速有效地控制患者疾病症状。最近，IL-17抑制剂等新靶点药物也进入国内临床使用。IL-17A是一种具有广泛生物学功能的细胞因子，作用于炎症调控过程下游的多种细胞、介导不同的生理过程并产生相应的生物学效应。已有研究发现，越来越多的炎症性疾病发病机制与IL-17A相关联，而IL-17A抑制剂在AS、PsO、PsA等领域疗效显著，显示了其在疾病领域的巨大潜力。新年伊始，我们欣喜地看到IL-17A抑制剂司库奇尤单抗成功进入了2020年国家医保目录，期待未来更多有关IL-17A抑制剂的临床价值，成为医生手中的有力武器，在更多的临床领域大放异彩，使患者的病情得到更持久的缓解，改善生活质量。

陈国强教授

• 佛山市第一人民医院院长，党委副书记，临床免疫学主任医师，博士后导师、硕士生导师

• 全国十佳住陪基地负责人，广东省医学领军人才
• 首届佛山名医，国家/广东省自然科学基金、博士后基金评审专家
• 广东省医师协会副会长
• 中国医师协会风湿免疫医师分会常务委员
• 广东省医师协会风湿免疫医师分会主任委员
• 粤港澳大湾区风湿免疫医师联盟副主任
• 广东省医院协会行政管理专委会副主任委员
• 中华风湿病学杂志社编委
• 广东省医学会风湿病学分会常委
• 佛山市医学会风湿病学分会主任委员
• 获佛山市科技进步一等奖、佛山高新技术成就奖和中国医师协会白求恩式好医生提名奖，佛山市创新领军人才”和“佛山市医学领军人物”称号获得者

参考文献：

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