中轴型银屑病关节炎治疗难？MAXIMISE研究结果指明新路

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银屑病关节炎中的“老大难”——中轴型银屑病关节炎银屑病关节炎（PsA）是与银屑病相关的慢性炎症肌肉骨骼疾病，根据疾病受累部位的差异，PsA可分为外周型PsA与中轴型PsA。中轴型PsA的临床症状与中轴型脊柱关节炎（axSpA）的临床症状存在一定相似性，但伴有银屑病的强直性脊柱炎（AS）与中轴受累的PsA仍被认为是两种具有重叠特征的独立疾病。由于PsA周围症状的疼痛更为突出且长期存在，中轴症状则报告较少，中轴型PsA的疾病负担往往被低估[1，2]。目前中轴型PsA仍缺乏公认的评估标准，评估工具的差异对其诊断影响较大。流行病学数据显示，在早期PsA患者中约5％~28％具有中轴症状，长期PsA患者中则有25％~70％具有中轴症状[3]。然而，在临床上，中轴型PsA的治疗手段极其有限。过往研究表明，甲氨蝶呤等传统合成改善病情抗风湿药（DMARDs）和白介素-12/23（IL-12/23）抑制剂类生物制剂对中轴型PsA疗效不佳[4]。《2018美国风湿病学会/美国银屑病基金会：银屑病关节炎治疗指南》指出，对于中轴型PsA患者推荐参照axSpA治疗方案，治疗药物主要非甾体类抗炎药（NSAIDs）与TNF抑制剂/IL-17A抑制剂等生物制剂[5]。在指南推荐中，现有的循证证据主要来自两项基于临床实践的观察研究，尚无随机对照研究对生物制剂治疗PsA时中轴症状的改善进行靶向评估。MAXIMISE（Managing AXIal Manifestations in psorIatic arthritis with SEcukinumab）研究应运而生，填补了这一空白[6]。

MAXIMISE研究一览

MAXIMISE研究是一项为期52周、多中心、安慰剂对照的三期临床试验，旨在评估司库奇尤单抗治疗对NSAIDs治疗应答不充分的PsA患者中轴症状的有效性与安全性。1研究设计研究共纳入498例PsA患者，纳入标准包括：

• 年龄≥18岁，其临床诊断已累及中轴关节；

• 应用至少2种NSAIDs治疗后，脊柱疼痛视觉模拟评分≥40/100，Bath强直性脊柱炎病情活动指数（BASDAI）≥4。

受试者按1:1:1随机分为三组，分别为：每周皮下注射司库奇尤单抗300mg、司库奇尤单抗150mg或安慰剂，持续4周，此后每4周给药一次。12周时，安慰剂组患者被重新随机分为两组，分别每周皮下注射司库奇尤单抗300mg或150 mg。425例（85％）患者完成52周试验。研究的主要终点为12周时司库奇尤单抗300mg组ASAS 20应答率（达到ASAS 20需要在以下至少三个方面中实现至少20%的改善和百分制下至少10分的改进：患者总体评估、疼痛评估、功能和炎症）。2研究结果①疗效第12周时，司库奇尤单抗300mg组/150mg组ASAS 20应答率相显著高于安慰剂组（63%/66% vs 31%）（图1）。使用多重插补后逻辑回归模型，司库奇尤单抗300mg/150mg组与安慰剂组的比值比（OR）分别为3.8与4.4（p＜0.0001）。52周的治疗期间里，司库奇尤单抗的疗效持续，52周结束时，各组患者ASAS 20应答率均高达70％以上（图2）[6]。结果充分表明，司库奇尤单抗可持续有效改善PsA患者中轴症状。图1 12周时各组ASAS 20应答率图2 52周时各组ASAS 20应答率磁共振（MRI）检查显示，司库奇尤单抗治疗组患者柏林MRI评分较安慰剂组具有显著提高，进一步证实司库奇尤单抗组治疗PsA可有效改善脊柱与骶髂关节炎症[6]。②安全性12周时，司库奇尤单抗300mg/150mg组不良反应发生率分别为39％/36％，因不良反应导致治疗停药的发生率仅有1％；在整个治疗期间内，司库奇尤单抗组不严重不良反应发生率为6％[6]。研究结果表明司库奇尤单抗治疗PsA整体安全性良好。③耐受性52周时，司库奇尤单抗治疗组药物留存率均高达80％以上，安慰剂转司库奇尤单抗150mg组药物留存率高达91％[6]，表明药物长期治疗耐受性较好。总体来说，PsA症状可分为六个维度：周围关节炎、脊柱关节炎、附着点炎、指（趾）炎、皮肤症状、甲银屑病。司库奇尤单抗为目前全球首个也是唯一一个靶向抑制IL-17A的全人源化生物制剂。丰富的临床研究为司库奇尤单抗全面改善PsA症状提供了充实的循证依据[7-9]。临床三期研究FUTURE 1试验5年结果显示，司库奇尤单抗治疗PsA患者5年时间里，ACR 20应答率、银屑病面积和严重程度指数（PASI）75应答率、指（趾）炎缓解率及附着点炎缓解率均维持在较高水平（表1），表明司库奇尤单抗可持续有效改善PsA患者各项临床症状[7]。

表1 FUTURE 1研究5年结果

TRANSFIGURE研究评估了司库奇尤单抗治疗中重度甲银屑病的疗效与安全性。结果显示，16周时，司库奇尤单抗治疗组甲银屑病严重度指数（NAPSI）相较于基线的改善显著高于安慰剂组，2.5年时，司库奇尤单抗300mg组/150mg组NAPSI相较于基线改善73.3％/63.6%，证实司库奇尤单抗可持续有效改善甲银屑病症状[8]。
EXCEED研究头对头比较了司库奇尤单抗与TNF-α抑制剂阿达木单抗治疗PsA的疗效与安全性。结果表明，司库奇尤单抗组和阿达木单抗组同时达到ACR 50和PASI 100 应答的患者比例分别为31%和19%（图3）,其差异具有统计学意义（p=0.0087）[9]，进一步证实司库奇尤单抗能有效改善PsA的关节症状与皮肤症状。

图3 EXCEED 研究中司库奇尤单抗治疗组与阿达木单抗治疗组ACR50和PASI 100 同时应答率

4总结由于PsA临床表现异质性大，可选择的治疗方案复杂多样，疾病的诊疗难度也较大。新世纪来，生物制剂的问世为PsA治疗带来了革命性的改变。MAXIMISE研究结果充分证实，司库奇尤单抗可持续有效改善PsA中轴症状，且整体安全性良好。丰富的临床研究证据也进一步表明，IL-17A抑制剂司库奇尤单抗可全面改善PsA六大症状体征。

*司库奇尤单抗目前在国内获批的适应症为中重度斑块状银屑病（PsO）和强直性脊柱炎（AS）

参考文献：

[1]Aydin SZ,Kucuksahin O,Kilic L,et al.Axial psoriatic arthritis: the impact of underdiagnosed disease on outcomes in real life. Clin Rheumatol 2018;37:3443-8.[2]Baddoura R,Ghanem A,Halaby E,et al.Screening for psoriatic arthritis: targeting phenotypes may improve case detection. Joint Bone Spine 2019;86:803-5.[3]Feld J,Chandran V,Haroon N,et al.Axial disease in psoriatic arthritis and ankylosing spondylitis: a critical comparison. Nat Rev Rheumatol 2018;14:363-71.[4]DeodharA, GenslerLS,SieperJ,et al.Three multicenter,randomized,double-blind，placebo-controlled studies evaluating the efficacy and safety of ustekinumab in axial spondyloarthritis[J]. Arthritis Rheumatol,2019,71（2):258-270.