重读《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》，关注羟氯喹临床应用
*仅供医学专业人士阅读参考
类风湿关节炎（RA）是一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的自身免疫病，目前，传统合成改善病情抗风湿病药物（csDMARDs）是RA治疗的基石，基于确切的疗效和良好的安全性，国内外多个指南均推荐羟氯喹（HCQ）用于治疗RA[1]。HCQ在我国自20世纪50年代以来，就开始用于风湿免疫疾病治疗，是一款经典的csDMARD。据统计，HCQ在我国的使用率为30.4%[2]，在国际上的使用率为41%[3]。
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协同增效，联合用药已成临床主流
单药治疗已成为过往？关于HCQ用药治疗，我国《2018年类风湿关节炎诊疗指南》删除了HCQ单药治疗这一推荐[1]。横断面研究显示我国HCQ的使用以联合用药为主（占95％）[4]，HCQ仍是治疗RA的优选csDMARDs。随着对疾病认识的深入，RA治疗策略不断更新，RA患者一开始即可启动csDMARDs联合方案治疗。值得一提的是联合csDMARDs（含HCQ的方案）仍是目前临床诊疗策略主流选择，更具经济效益，更符合我国国情现状[5-10]。目前，csDMARDs二联方案主要包括：HCQ+甲氨蝶呤（MTX）、HCQ+柳氮磺吡啶（SSZ），临床工作中以HCQ+MTX联合方案最为常见。HCQ+MTX联合治疗RA患者的疗效显著，停用MTX后，HCQ可维持两药联合获得的治疗反应。药代动力学研究表明，HCQ联合MTX治疗可提高MTX的血药浓度，发挥协同增效作用，通过降低MTX的峰值浓度（Cmax）减轻药物的急性肝损害[11]。
图1：HCQ联合MTX治疗可提高MTX的血药浓度
三联方案或可满足部分患者需求HCQ同时也是三联方案中的重要组成部分，csDMARDs三联方案是HCQ+MTX+SSZ。Schapink L研究提示早期RA患者使用MTX和HCQ联合治疗比MTX单药治疗效果好，基于HCQ的经济性和安全性考虑，联合治疗方案对于RA患者是一个更具吸引力的选择。对MTX反应不足的RA患者，Meta分析显示，联合3种csDMARDs（MTX+SSZ+HCQ）能较好地控制疾病活动度，其效果不低于MTX联合一种生物制剂改善病情抗风湿病药物（bDMARDs）或联合靶向合成改善病情抗风湿病药物（tsDMARDs）[12]。Bansback N等的研究提示，在尝试传统三联方案之前启动生物制剂治疗不仅增加了成本，而且其增量效益也很有限[13]。此外，JAMES R研究显示在RA患者中，MTX、SSZ和HCQ联用比单独使用MTX或SSZ和HCQ联合用药更有效[14]。
图2：MTX+SSZ+HCQ治疗RA患者良好反应比例最高
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HCQ为RA患者带来更多获益
2016年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）发布的RA管理推荐指出，HCQ对糖和脂质的代谢具有积极的改善作用，还可降低RA患者的心血管风险[15]。一项回顾性研究发现，使用HCQ可使RA患者心血管疾病发生风险降低72%[16]。2018年发表于《Ann Rheum Dis》的一项系统评价与Meta分析，评估了HCQ治疗RA患者在代谢与心血管方面的获益。研究证实，HCQ可改善RA患者的代谢水平，可能减少心血管事件的发生[17]。
图3：HCQ可降低患者心血管疾病风险此外，一项系统回顾和荟萃分析显示HCQ可显著降低RA患者总胆固醇、低密度脂蛋白与甘油三酯，升高高密度脂蛋白，给RA患者带来代谢与心血管方面的收益[17]。RA患者经过HCQ治疗后发生糖尿病风险如何？一项前瞻性、多中心、观察性研究纳入了4905例RA患者，均未诊断过糖尿病或经过相关治疗。RA患者被分为服用HCQ组与未服用HCQ组，随访21.5年后，结果发现服用HCQ的RA患者糖尿病发生风险降低；而且，服用HCQ时间越长，糖尿病发生风险下降越明显[18]。此外，一项Meta分析显示使用HCQ、MTX、肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）治疗的RA患者降低了糖尿病的风险，但糖皮质激素增加了RA患者患糖尿病的风险。值得一提的是，HCQ联合糖皮质激素治疗可能会消除由糖皮质激素带来的糖尿病风险[19]。
图4：服用HCQ的RA患者糖尿病发生风险降低03
总结
HCQ作为重要的csDMARDs之一，已经被多个国内外的诊疗指南推荐用于RA治疗。尽管HCQ单药治疗在我国2018年诊疗指南中不再做推荐，但HCQ联合其他csDMARDs不仅能提高疗效，还可降低药物不良反应的发生。此外，HCQ还能有效改善RA患者的血脂、降低多种疾病发生风险（如心血管、糖尿病），为RA患者带来更多获益。参考文献：
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