一探究竟，新型生物制剂治疗RA的真实疗效如何？| 例例声辉
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目前对于类风湿关节炎（RA）尚无根治方法，治疗的主要目标是达到临床缓解或实现低疾病活动度。生物制剂是RA治疗中的新型药物，可有效控制症状、延缓影像学进展、改善病情，为RA的治疗带来了突破性进展。
那么，其治疗中国RA患者的表现如何？本期我们邀请扬州大学附属医院风湿免疫科李国青主任为我们介绍一例应用阿巴西普治疗RA的病例，展示阿巴西普在中国患者中的真实疗效。
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患者基本情况：女性，21岁主诉：反复多关节肿痛1年余，加重半月现病史：患者1年余前无明显诱因下出现双手近端及掌指关节、双腕、双肘关节肿痛，伴晨僵及活动受限，时间大于1小时；2019年11月于外院就诊，确诊为“类风湿关节炎”。予以“甲氨蝶呤10mg qw、羟氯喹0.2g bid、塞来昔布200mg qd”口服治疗，但症状无明显好转，并逐渐出现双膝关节、右踝关节疼痛、伴肿胀。
近半月来，患者多关节肿痛较前明显加重，伴关节活动受限，2020年7月至我院门诊就诊。门诊予以加用“艾拉莫德25mg bid”，但患者症状仍未见明显改善。后收住入院（2020年8月15日入院）。
既往病史：否认“高血压病、糖尿病、冠心病”史；否认“肺结核、肝炎”等传染病史及相关接触史，否认输血史和手术外伤史，否认药物及食物过敏史。但其祖母有“类风湿关节炎”病史（家族史）。
体格检查：全身皮肤未见皮疹，口唇不干，无口腔溃疡，双手无雷诺现象，脊柱无畸形，活动自如，关节检查：双手近端指间关节（PIP）、掌指关节（MCP）无畸形，肿胀（+-）、压痛（-）；双腕关节无畸形，肿胀（-）、压痛（+-）；双肘关节无畸形，肿胀（+）、压痛（+）；双膝关节无畸形，肿胀（+）、压痛（-）；右踝关节无畸形，肿胀（+）、压痛（-），无明显活动受限；余关节无畸形、压痛及肿胀；双下肢无水肿，肌力正常。
入院后的实验室检查：①炎症指标：红细胞沉降率（ESR）:44mm/h；抗溶血性链球菌素O（ASO）: 215IU/ml、C-反应蛋白（CRP）:29.54mg/L；②RA相关抗体：抗CCP抗体78.03U/ml（正常值小于5U/ml）、类风湿因子（RF）94.1IU/ml（正常值小于20 IU/ml）、抗角蛋白抗体（AKA）和RA33 阴性；③其他检查：CD4+：56%（27-51%）及CD8+：62%（15-44%）；三大常规、抗核抗体谱、自身抗体九项、HLA-B27、血管炎三项、免疫球蛋白全套、抗磷脂抗体谱、淋巴细胞亚群分型、肿瘤指标、血传、甲状腺功能等均正常；④双手X光（DR）平片：双手MCP、PIP、腕关节关节见骨侵蚀表现伴部分间隙稍狭窄；⑤心电图、彩超结果均未见异常；⑥肌骨超声：双手MCP2\3滑膜增厚、滑膜炎2级、骨侵蚀2-3级；右踝关节滑膜增厚，滑膜炎2级、胫后肌腱鞘积液，右侧踝关节腓骨长短肌腱鞘炎;右侧踝关节骨损害，骨侵蚀2级;双肘关节滑膜增厚，滑膜炎2级；双侧股肱骨损害，骨侵蚀1级；⑦胸部CT平扫：可见两侧腋下淋巴结增大。治疗经过及疗效
- 入院诊断：1.类风湿关节炎（DAS28-CRP评分5.6分，高疾病活动度） 2.链球菌感染
- 治疗方案：初始治疗方案：非甾体抗炎药（NSAIDs）（依托考昔60mg qd）+传统合成改善病情抗风湿药物（csDMARDs）（艾拉莫德 25mg bid、羟氯喹0.2 bid、甲氨蝶呤10 mg qw）+ 其他（锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液、抗感染、护胃等）；8月18日，在原治疗方案的基础上，加用阿巴西普125mg qw ih，依托考昔治疗2个月后停用。
- 治疗效果：在治疗3个月后，RF降至<20IU/ml，抗CCP抗体 5.8U/ml；MRI所示腕部滑膜炎和腱鞘炎明显消退；DAS28-CRP评分1.6，实现临床缓解（根据ACR-EULAR的定义，DAS28-CRP<2.6即为临床缓解[1]）。
图1 加用阿巴西普治疗3个月内，患者病情的变化
图2 阿巴西普治疗前后病情评估指数比较
图3 阿巴西普治疗前和治疗3个月后的腕部X光平片变化
图4 阿巴西普治疗前和治疗3个月后的MRI检查结果
医学博士、副教授、主任医师、硕导
扬州大学附属医院风湿免疫科主任
亚太风湿病学学会联盟（APLAR）青年委员
中国医师协会风湿病分会青年委员
江苏省医学会风湿病学分会青年委员兼学术秘书
扬州市医学会风湿病分会候任主任委员
江苏省第五期“333”工程第三层次人才
江苏省“六大人才高峰”人才
江苏省“科教兴卫工程”青年医学重点人才
扬州大学高端人才培养计划“拔尖人才（2019）”
扬州市“科教兴卫工程” 医学重点人才
主要研究方向：类风湿关节炎骨侵蚀的表观遗传学调控机制
主持国家自然科学基金2项、省自然基金等5项，第一/通讯发表SCI论文19篇
专家点评
虽然RA尚无法治愈，但在临床中已有非常多的治疗选择来帮助我们实现疾病的良好控制，如NSAIDs、csDMARDs以及近年来广泛应用的生物制剂。其中，csDMARDs是RA治疗的基石，也是国内外指南中共同认可的一线药物，患者在确诊后，应尽早开始csDMARDs治疗[2-3]。然而，并非所有患者均能在csDMARDs的治疗下实现病情的缓解，因此，指南同时也指出，当使用csDMARDs治疗未达标时，可启用生物制剂进行治疗[2]。随着医药技术的发展，针对不同靶点的生物制剂竞相登上RA治疗的舞台，带来了多元化、个体化的治疗选择。阿巴西普是今年在国内获批RA适应症的新型生物制剂，与以往靶向细胞因子（如TNF）的生物制剂不同，它是一种CTLA4-Ig融合蛋白，能调节T细胞共刺激信号，抑制T细胞活化。其在欧美、日本等国家和地区已积累了相当多的临床研究证据和治疗经验，被证实可有效地改善RA患者症状、控制疾病活动度、延缓关节结构性损伤的进展并改善关节功能[4-6]。
本例患者具有RA家族史，病情进展迅速，不仅疾病活动度高，且受侵关节多、具有早期骨损害。使用传统药物如NSAIDs和csDMARDs治疗后，患者症状未见明显好转，因此需优化治疗方案。
考虑到该名患者抗CCP抗体呈强阳性且RF滴度高，且多项临床研究[7-8]显示阿巴西普用于抗CCP抗体阳性患者获益显著，我们在其原有的治疗方案上选择联合阿巴西普进行治疗，在治疗3个月后，相应评估指标（如CRP、ESR、RF、抗CCP抗体）均显著降低，DAS28-CRP评分从初始5.6降至2，达到临床缓解。这说明联合阿巴西普的优化策略在该名患者的治疗中取得了良好的效果，不仅降低了疾病活动度达到临床缓解，还显著降低了抗CCP抗体水平，有利于患者长期获益。
参考文献：
[1]Anderson J, Caplan L, Yazdany J, et al. Rheumatoid arthritis disease activity measures: American College of Rheumatology recommendations for use in clinical practice[J]. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012, 64(5):640-7. [2]中华医学会风湿病学分会. 2018中国类风湿关节炎诊疗指南[J]. 中华内科杂志. 2018, 57(4): 242-251.[3]Lau CS, Chia F, Dans L, et al. 2018 update of the APLAR recommendations for treatment of rheumatoid arthritis[J]. Int J Rheum Dis. 2019 Mar;22(3):357-375.[4]Schiff M, Keiserman M, Codding C, et al. Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST: a phase III, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate[J]. Ann Rheum Dis, 2008, 67(8):1096-1103.[5]Weinblatt ME, Schiff M, Valente R, et al. Head-to-head comparison of subcutaneous abatacept versus adalimumab for rheumatoid arthritis: findings of a phase IIIb, multinational, prospective, randomized study[J]. Arthritis Rheum, 2013, 65(1):28-38.[6]Schiff M, Weinblatt ME, Valente R, et al. Head-to-head comparison of subcutaneous abatacept versus adalimumab for rheumatoid arthritis: two-year efficacy and safety findings from AMPLE trial[J]. Ann Rheum Dis, 2014, 73(1):86-94. [7]Fleischmann R,Weinblatt M, Ahmad H, et al.Efficacy of Abatacept and Adalimumab in Patients with Early Rheumatoid Arthritis With Multiple Poor Prognostic Factors: Post Hoc Analysis of a Randomized Controlled Clinical Trial (AMPLE)[J]. Rheumatology and Therapy, 2019, 6(4).[8]Jansen D T S L, Emery P, Smolen J S, et al. Conversion to seronegative status after abatacept treatment in patients with early and poor prognostic rheumatoid arthritis is associated with better radiographic outcomes and sustained remission: post hoc analysis of the AGREE study[J]. Rmd Open, 2018, 4(1): e000564.