董世武团队报道以软骨下骨微环境为靶点的骨关节炎治疗新策略

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骨关节炎（Osteoarthritis,OA）是一种慢性退行性关节疾病，其病理基础是关节软骨退化。骨关节炎以关节表面软骨的塌陷、坏死为特征，并伴随着关节间隙变小、骨赘形成、关节畸形以及关节软骨磨损后软骨下骨的暴露【1】。骨关节炎发病率高、病程长，严重影响患者的身体健康和生活质量【2】。目前骨关节炎的发病机制尚不明确，防治效果受限，亟待加强基础研究。

近日，陆军军医大学（第三军医大学）董世武教授团队在Annals of the Rheumatic Diseases杂志上在线发表了题为“The microenvironment in subchondral bone: predominant regulator for the treatment of osteoarthritis”的综述文章【3】，该文从软骨下骨微环境的角度总结了骨关节炎的发病机理和基于“破骨细胞-软骨细胞crosstalk”的骨关节炎治疗新策略。

虽然骨关节炎主要被认为是关节软骨的疾病，但软骨下骨参与骨关节炎的发病机制引起越来越多的关注。本文综述了骨关节炎进展过程中软骨下骨的微结构和组织病理学改变，这些改变是由于骨细胞、成骨细胞、破骨细胞、内皮细胞和感觉神经元之间的相互作用在细胞和分子水平上的改变。因此，本文重点阐述了失衡的软骨下骨微环境中的病理性细胞相互作用，以及其如何在OA进展的不同阶段促进软骨下骨破坏、血管侵袭和神经生长（图1）。

图1 骨关节炎软骨下骨微环境中病理性细胞相互作用。

文章中，该团队提出了骨关节炎中“破骨细胞-软骨细胞crosstalk”的多种途径。A. 破骨细胞和软骨细胞通过跨越微裂缝和血管的分泌介质相互作用。B.骨髓单核细胞通过侵袭血管进入软骨层。破骨细胞系细胞在分化的不同阶段与软骨细胞直接接触。C. 成熟的破骨细胞通过隧道进入软骨下骨和上层关节软骨与软骨细胞相互作用。D. 破骨细胞介导的软骨下骨破坏将剪切力传递到上层软骨层，导致软骨细胞代谢异常。反过来，骨细胞和成骨细胞感知受损软骨层的负荷过载，并分泌促破骨介质，导致软骨下骨重塑加速（图2）。

图2 骨关节炎中“破骨细胞-软骨细胞crosstalk”的多种途径

本文总结了“破骨细胞-软骨细胞crosstalk”的调控反馈环在骨关节炎中促进软骨退化和软骨下骨丢失，从而为研究骨关节炎的发病机制提供了一个新的研究方向。基于此，本文综述了已报道的和潜在的“破骨细胞-软骨细胞crosstalk” （图3）。

图3 “破骨细胞-软骨细胞crosstalk”在骨关节炎发病机制中的作用

在骨关节炎的进展过程中，骨-软骨复合单元的两个关节间室发生了组织结构和细胞活动的异常改变。因此，靶向其中一个异常关节间室的治疗策略可以削弱整个关节病理的进展。基于软骨下骨微环境对骨关节炎的发生发展起着重要的调节作用，本文构建了治疗骨关节炎的潜在治疗策略，包括重建异常软骨下骨重塑和阻塞桥梁软骨下骨H型血管。最后，综述了目前对软骨下骨微环境与骨性关节炎疼痛的关系的认识，并描述了通过靶向软骨下骨微环境来缓解骨关节炎疼痛的潜在干预措施。

该团队在这篇文章中总结了软骨下骨微环境中的病理性细胞相互作用如何促进OA进展不同阶段的软骨下骨破坏、血管侵袭和神经生长。此外，独辟蹊径地提出了“破骨细胞-软骨细胞crosstalk”的概念，并描述了两类细胞可能相互作用的多种途径。最后，该综述建立了以软骨下骨微环境为靶点的骨关节炎治疗新策略。因此，该论文为OA领域的发展发掘了新的研究方向，以期缓解OA患者的疼痛症状和改善关节软骨和软骨下骨的进行性破坏。

胡文辉硕士和陈玥琦硕士为该论文的共同第一作者，西南医院骨科窦策博士后和陆军军医大学生物医学工程系董世武教授为共同通讯作者。

董世武团队主要从事骨生物学与组织工程骨软骨及相关生物材料研究。研究方向为：1）软骨下骨失衡致创伤性骨关节炎的发病机理研究；2）MSCs成骨、软骨分化的分子机制、生物界面修饰对种子细胞的分化机制及其在组织工程骨软骨修复中的应用；3）破骨细胞融合机制及其与骨质疏松症、骨肿瘤转移的相关研究。提出“基质微环境骨重建”概念，并阐明其组织、细胞及分子机制；创立“软骨内成骨基质微环境”修复方案，并阐释其分子机制；率先将“破骨”概念引入修复微环境，提出“调控破骨功能，成骨+血管+塑形”的整体修复理念；建立基于基质材料-细胞界面的三维成骨微环境，阐释了其对多类修复细胞行为的影响及调控机制。团队建立了基质依赖型TEB、软骨内成骨模式TEB体系；参与了种子细胞及基质依赖型TEB标准的制定；为膜诱导技术TEB的临床应用提供了理论基础。近年在Annals of the Rheumatic Diseases、Advanced Science、Bone Research、J Bone Miner Res、ACS Appl Mater & Inter、Cell Death Dis、FASEB J等发表SCI 60余篇，参编国外专著3部，获国家发明专利10项，申请国外专利2项。主持国家自然科学基金重点项目1项，NSFC面上项目6项，主持863 “干细胞与组织工程”重大专项、国家科技支撑计划子课题及全军医学科技青年培育计划（拔尖）等各种军地项目20余项。团队欢迎学生和同行加盟合作（Email:[email protected]）

参考文献

1. Glyn- Jones S, Palmer AJR, Agricola R, et al. Osteoarthritis.Lancet2015; 386:376–87.

2. Perrot S. Osteoarthritis pain.Best Pract Res Clin Rheumatol2015;29:90–7.

3. Hu W, Chen Y, Dou C, Dong S.Ann Rheum Dis2020;0:1-10.