“骨”舞人心 ，类风湿关节炎患者的骨保护有了新方案！

关节畸形、功能丧失……如何阻止RA影像学进展？
类风湿关节炎（RA）是以关节破坏为主要不良结局的慢性自身免疫性疾病，软骨及骨破坏在其疾病发生发展中占有重要地位，严重影响了患者功能结局和疾病预后[1]，对患者生活和工作造成了极大不便。此前，北京大学人民医院栗占国教授等人进行了一项流行病学研究[2]，结果显示我国35.2%的RA患者出现工作能力障碍，其中病退者占8.0%，减少工作量者占24.8%，更换工作者占2.4%。因此，关注和重视RA患者关节影像学进展至关重要。 图1：RA患者手部关节破坏及进展[3]在RA中，软骨及骨破坏是如何形成的？如何减缓或阻断这一过程以防止关节畸形甚至残疾？今天，我们就此话题展开讨论，快打开小本本记笔记啦~

健康状态下，正常骨组织处于骨吸收和骨形成的动态平衡中，但破骨细胞过度活化和成骨细胞功能被抑制时将打破此平衡。目前的研究认为，软骨及骨破坏包括以下核心机制（图2）[4]：

1

过度的T细胞免疫反应

原始T细胞在白介素（IL）-1β、IL-6、IL-21和转化生成因子（TGF）β作用下分化为Th17细胞，Th17细胞产生并释放IL-17，作用于各种免疫细胞、激活炎症，通过诱导核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）激活破骨细胞；

多种炎症因子的活化

肿瘤坏死因子（TNF）-α、IL-1、IL-6和IL-17等细胞因子诱导滑膜成纤维细胞或成骨细胞膜上RANKL过表达，继而激活破骨细胞活化的胞内信号蛋白，如核因子κB（NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）等；

3

软骨破坏

软骨破坏由软骨细胞、滑膜成纤维细胞和滑膜巨噬细胞产生金属蛋白酶（MMP）和含凝血酶敏感蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶（ADAMTS）引起。

图2：RA中软骨及骨破坏的核心机制[4]

除此之外，RA自身抗体也可直接或间接促进破骨细胞发育，参与骨破坏的发生。如抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）可与破骨前体细胞结合，刺激TNF产生和释放，进而诱导破骨细胞形成（图3）[5-6]；而巨噬细胞也可在自身抗体刺激下，释放炎性细胞因子，增强破骨细胞分化和功能，促进慢性炎症，诱导关节损伤[6]。

图3：自身抗体ACPA参与破骨细胞的形成[5]2从机制入手：直捣“黄龙”，新型DMARD艾拉莫德阻破坏、助修复 艾拉莫德（IGU）作为一种新型改善病情抗风湿药物（DMARDs），在治疗RA过程中不仅可以抑制相关炎性因子表达，还能抑制破骨细胞分化、促进成骨细胞功能，全方面发挥骨保护作用。

抑制炎性因子及破骨细胞胞内信号通路：鲍春德团队在胶原诱导关节炎的小鼠（CIA）中发现，IGU可抑制IL-17表达，同时降低TNF-α、IL-1β和IL-6水平[7]；南京大学徐强等则证实，IGU可通过靶向Act1阻断IL-17通路，而IL-17是参与RA患者骨破坏的重要细胞因子[8]；NF-κB通路是破骨细胞活化过程中重要的细胞内传导通路，日本研究学者M Kohno等研究表明，IGU可干扰NF-κB p65转移入核并抑制NF-κB活性[9]（图4）。

图4：IGU抑制NF-κB及IL-17炎性信号通路[8-9]

• 抑制骨吸收：RANKL是启动破骨细胞活化的重要信号。张缪佳等人通过体外试验证实，在小鼠RAW264.7细胞中，IGU可抑制RANKL诱导其向破骨细胞分化数量，减少骨吸收凹坑[10]；而郭风劲等人在骨髓单核细胞中也发现，IGU以剂量依赖性方式强烈抑制RANKL介导的破骨细胞生成和骨吸收功能[11]（图5）。

图5：IGU通过抑制RANKL发挥骨保护作用[12]

促进骨形成：日本学者Kohji Kuriyama等人发现IGU在体外可促进小鼠骨髓基质细胞ST2和胚胎成骨细胞前体细胞MC3T3-E1向成骨细胞分化，在体内可促进骨形态蛋白-2(BMP-2)诱导骨形成[13]（图6）。此外，Osterix是调控骨形成的核心转录因子，在成骨细胞分化过程中发挥关键作用[14]，而IGU可增加Osterix以及骨钙素表达水平[13]；陈广洁等人研究还发现，IGU在间充质干细胞中可通过增加Dlx5和Osterix表达以及调节p38通路来促进成骨细胞分化和成熟[15]。

图6：IGU促进成骨细胞分化的机制

• 减轻软骨破坏：MMP是导致软骨破坏的重要物质。鲍春德教授等对接受IGU治疗后的RA患者体内MMPs水平进行检测发现，IGU可显著降低患者血清中MMP-1和MMP-3水平[16]；张缪佳教授等研究则显示IGU可降低患者滑膜成纤维细胞中的MMP3表达[17]。

因此，以上机制研究结果均表明，IGU可通过多靶点调控，对RA病理过程中的软骨及骨破坏发挥全方面抑制作用，具有骨保护作用基础。

实践出真知，解读临床研究中IGU的骨保护作用纸上得来终觉浅，绝知此事要躬行。除了研究IGU的骨保护作用机制，更需进一步得到临床实践的认证。多项临床研究证实，IGU能够延缓影像学进展：

• 显著改善骨代谢相关指标：戴璐等研究者曾开展过一项针对中重度老年活动性RA患者的临床研究[18]。结果显示，治疗后两组骨代谢指标均显著改善，表现为25(OH)D及TPINP表达水平显著增加，NTX-1、β-CTX表达显著减少。但联合IGU组的4项骨代谢指标改善更为显著（P<0.05，表1）。

表1：2组骨代谢指标变化水平比较[18]

（对照组：LEF单药治疗；观察组：LEF联合IGU）长期使用可延缓RA影像学进展：日本学者Ishikawa等人研究了RA患者使用IGU治疗的影像学疗效[19]。结果显示，治疗到104周时，52%患者Genant改良评分（GSS）显示影像学无进展，这部分患者的总GSS评分较基线下降了4.3 （P<0.05，图7）；而K. Katayama团队在2020 EULAR年会上所展示的最新成果显示[20]：经传统合成DMARDs（csDMARDs）治疗后仍应答不佳的RA患者在加用IGU治疗一年后，ΔmTSS年变化显著改善，由7.74降至0.57（P<0.0001），其中70.6%的患者达到了影像学结构性缓解（ΔmTSS≤0.5）（图8）。图7：IGU可延缓影像学进展，起到明显骨保护作用[19]（GSS：Genant改良的sharp评分，用于评估RA关节损伤进展）

图8：经csDMARDs治疗后仍应答不佳的RA患者经IGU治疗后一年的影像学进展[20]

4小结软骨及骨破坏是RA患者关节损伤的重要机制，与疾病严重程度和患者功能结局相关。临床上应关注RA患者影像学进展，以实现达标治疗，改善患者预后。IGU作为一种新型DMARDs，从作用机制到临床研究，均证实其能发挥全面骨保护作用、延缓影像学进展。

参考文献：

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