类风湿关节炎精准治疗，如何「bench to bedside」？
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精准治疗方案的个体化对患者长期缓解和降低不良反应发生率至关重要。
AlanJ.Kivitz博士
AlanJ.Kivitz博士，Altoona临床研究中心&Altoona关节炎和骨质疏松症中心创始人、主任。
Kivitz博士在治疗关节炎和风湿病方面拥有超过34年的经验，曾在900多项临床试验中担任首席研究员或副研究员，曾担任多项骨关节炎和类风湿关节炎临床试验的顾问。撰写或合著了200多篇关于骨关节炎、骨质疏松、类风湿关节炎和疼痛管理的研究文章和摘要。研究发表于《The New England Journal of Medicine》、《Pain Medicine》、《Journal of the American Medical Association》、《Arthritis & Rheumatology》、《Journal of Clinical Rheumatology》等多种著名医学杂志。
类风湿关节炎是一种慢性、炎症性自身免疫病，可引起多个关节的疼痛和肿胀，且致残率高。由于不同类风湿关节炎患者的病情轻重不一，而且对药物的反应和耐受性也不尽相同，精准治疗方案的个体化对患者长期缓解和降低不良反应发生率至关重要。
通过寻找疾病病因和治疗靶点，对类风湿关节炎不同状态和过程进行精确分类，最终实现患者的个性化精准治疗，将大大提高疾病诊断、治疗和预防的临床获益。
■类风湿关节炎的药物治疗共分为四大类：
第一类主要是指能够抗炎止痛的非甾体抗炎药物（NSAIDs），但此类药物并不能从根本上控制病情。
第二类药物称为传统合成改善病情抗风湿药物（csDMARDs），包括多种结构不同、作用各异的药物，如甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶等，此类药物能通过不同的药理机制发挥抗炎及免疫调节作用，改善风湿病患者的病情、病程及预后，但常出现疗效不足或者病人无法耐受等问题，停药比例非常高。
第三类药物是以抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）为代表的生物类DMARDs，药物在快速缓解症状中显现出了其有效性，并且可以改善患者生活质量，延缓影像学进展，但存在价格太高，长期使用产生抗药物抗体而失效，注射给药不方便及需要冷链保存等问题。
近年来，类风湿关节炎的药物创新取得了突破性进展，出现了第四大类治疗药物，即以托法替布为代表的新型口服小分子靶向改善病情抗风湿药物-JAK抑制剂，作为一类新型的类风湿关节炎治疗药物，该类药物的出现给类风湿关节炎的治疗带来了新的希望，该类药物的疗效显著优于传统的改善病情抗风湿药物，并且规避了生物制剂的诸多缺陷，“口服”而无需“打针”，不会出现抗药物抗体而失效，成为越来越多医生治疗类风湿关节炎的有利武器。
我们知道，药物的临床应用都有一个漫长的研发和研究过程，本文将全面梳理JAK抑制剂从实验室研究到应用于临床实践（Bench to Bedside）的精彩故事，由Altoona临床研究中心、Altoona关节炎和骨质疏松症中心的AlanJ.Kivitz博士为我们分享了其在治疗类风湿关节炎方面的药效和安全性的证据。
实验室研究
JAKs是一类细胞内的酪氨酸激酶（包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2），与细胞因子受体结合，通过酪氨酸磷酸化而活化并促使下游STATs的活化后进入细胞核，与相应靶基因的启动子结合并激活相应基因的表达。
JAK抑制剂会抑制JAKs的磷酸化和活化，导致下游STATs无法通过磷酸化而活化，从而抑制基因转录和细胞因子产生。与生物DMARDs（bDMARDs）相比，小分子JAK抑制剂半衰期较短，只能部分抑制细胞因子通路。小分子JAK抑制剂具有一定的选择性，例如托法替布主要为选择性抑制JAK1和JAK3，并影响IL-6等细胞因子的功能。
临床研究
托法替布是JAKATP结合位点的可逆竞争性结合物，是首个应用于治疗类风湿关节炎的JAK抑制剂。目前为止，已有广泛的临床试验对托法替布单药或联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的效果进行了评估，其中入组数量最多的为1,146例，最长的研究时间达24个月。
表1 托法替布相关临床试验
图1 托法替布在多项临床试验中对ACR20的提升
一项全球范围长达1年的随机、双盲、三模拟、主动控制的临床试验对比了托法替布与阿达木单抗治疗类风湿关节炎的效果[3]。共1,146名类风湿关节炎患者接受了治疗，分别为托法替布单药、托法替布+甲氨蝶呤、阿达木单抗+甲氨蝶呤。在第6个月，达到ACR50的患者比例分别为：38%（托法替布单药）、46%（托法替布+甲氨蝶呤）、44%（阿达木单抗+甲氨蝶呤）。试验结果显示出托法替布+甲氨蝶呤对比阿达木单抗+甲氨蝶呤的非劣效性。经托法替布+甲氨蝶呤治疗的患者具有与阿达木单抗+甲氨蝶呤相当的低疾病活动度比例和缓解率。
图2 托法替布与阿达木单抗疗效的对比
图3 托法替布与阿达木单抗，患者达到低疾病活动度比例的对比
图4 托法替布与阿达木单抗，类风湿关节炎缓解率的对比
长期随访显示，托法替布的疗效可持续长达8年[4]。
图5 托法替布长期疗效的观察
托法替布作为首个应用于治疗类风湿关节炎的JAK抑制剂，已经积累了近10年的临床用药经验，其中临床试验总共涉及约7,061名患者，真实世界研究纳入了超过115,000名患者，是迄今为止最大的DMARD或生物制剂临床试验项目之一。
除了带状疱疹（HZ）感染外，使用托法替布的不良事件（AE）发生率与类风湿关节炎的bDMARDs（生物制剂）类似，且随时间推移稳定。而HZ感染是可管理事件，应根据疫苗接种指南考虑预防性接种带状疱疹疫苗。
AE研究数据来源于CORRONARegistry，包含一个独立的前瞻性类风湿关节炎患者观察队列，来自美国41个州174个中心的712名风湿病学家参与其中，超过40,000名患者入组以及超过130,000患者年的随访数据，有助于更好地理解生物或小分子DMARDs药物的相对有效性和安全性。
2018年ACR年会上的一篇摘要报道了托法替布、bDMARDs（生物制剂）和传统合成csDMARDs安全性的真实世界监测研究结果，分别评估了使用托法替布（n=1482）、bDMARDs（生物制剂）（n=6881）、csDMARDs（n=2115）三个患者群体中的AE，其中严重感染、心血管事件、恶性肿瘤和胃肠穿孔的标准化发病率三组相似[5]。
图6 托法替布的不良事件
在感染性不良事件方面，托法替布治疗HBV感染缓解的类风湿关节炎患者是安全的[6]，但是在类风湿关节炎患者中，接受托法替布治疗前未接受核苷类似物治疗的HBV携带者，临床上需警惕其HBV再激活的风险。HCV感染的类风湿关节炎患者使用托法替布前后ALT和病毒载量无明显变化，与托珠单抗的效果相似，托法替布在治疗HCV感染的类风湿关节炎患者方面具有安全性[7]。其他机会感染中，结核感染的发病率为0.2/100患者年[8]，潜伏性结核感染的类风湿关节炎患者在使用托法替布前后接受异烟肼治疗的情况下，均未出现活动性结核病[9]。 在联合用药方面，托法替布单药以及托法替布联合csDMARDs的安全性之间大体相似[10]。在一些特定的AE如HZ、严重感染等方面，托法替布单药显示出了更低的发病率。此外，托法替布单药治疗中出现的AEs导致的停药事件少于联合用药。单药治疗可能具有更少的安全性事件。临床实践
★2016年9月，出现多个小关节的进行性关节炎。体格检查显示掌指关节、近端指间关节、腕关节、跖趾关节滑膜炎。
ESR=38mm/h
CRP=2.1mg/L
RF阳性
ACPA强阳性
DAS28=5.3，高疾病活动度。
掌指关节无骨侵蚀，跖趾关节早期骨侵蚀。
患者为手工劳动者，疾病严重影响其工作。
★2016年9月开始接受治疗。
★治疗持续至2017年1月。
滑膜炎持续，仅有轻微改善。
ESR=27mm/h
CRP=0.9mg/L
疾病保持活动性。
★追加托法替布5mgBID，治疗至2017年4月。
2个关节肿胀，1个关节触痛。
ESR=10mm/h
CRP=0.2mg/L
判断为低疾病活动度。
治疗至2017年8月。
★强的松减至2.5mgBID，使用1个月，随后停用。目前的治疗方案：
托法替布5mgBID
甲氨蝶呤减至12.5mg每周
不使用强的松。
患者工作状况良好。
总结
作为首个应用于类风湿关节炎的JAK抑制剂，托法替布是一种有效的治疗药物，适用于多种患者类型，具有超过9.5年的长期、可控的安全性数据。
托法替布具有多达6年、超过115000患者年的真实世界经验。
托法替布在单药治疗中有效，与联合治疗相比，托法替布和一些不良反应减少相关。
注：托法替布目前尚未获批单药适应证。
参考文献：
[1]NEnglJMed.2012Aug9;367(6):495-507.
[2]ArthritisRheum.2013Mar;65(3):559-70.
[3]Lancet.2017Jul29;390(10093):457-468.
[4]ArthritisRheumatol.2017Feb;69(2):362-375
[5]KremerJM,etal.AmericanCollegeofRheumatologyCongress2018Abstract1542.）[6]AnnRheumDis.2018May;77(5):780-782.
[7]AnnRheumDis.2019Jun;78(6):849-850.
[8]AnnRheumDis.2017Jul;76(7):1253-1262.
[9]AnnRheumDis.2016Jun;75(6):1133-8.
[10]SeminArthritisRheum.2018Dec;48(3):406-415.