类风湿关节炎，越早治疗获益越大！
RA是一种以对称性、危及多个关节滑膜组织的慢性进展性疾病。在遗传易感个体中，特定的环境因素激活潜在具致病性的免疫反应，而后免疫反应被创伤、感染等其他事件启动，导致疾病发展和关节炎症（图1）。致残性是RA的一大特点，如果不及时有效治疗，RA可导致关节损伤和不可逆转的残疾。
图1 RA的发展和进展过程
为何RA早期有效治疗如此重要？
1. 早期治疗延缓疾病进展
一项纳入4540例患者的研究显示，早期诊断组（症状发作和RA诊断滞后时间≤12个月）对RA患者功能障碍进展的影响，明显小于延迟诊断组（滞后时间＞12个月），说明越早获诊断者关节功能保存得越好（图2）。此外，一项纳入976例患者的研究，发现如果在出现症状1年内开始改善病情抗风湿药物（DMARDs）治疗，其改善影像学进展的效果明显优于那些在出现症状1~5年后才开始DMARDs治疗的患者，说明尽早DMARDs治疗能显著延缓影像学进展。
图2 早期诊断有助于不同病程RA患者的功能维持
此外，澳大利亚的一项研究探索了延迟治疗对患者获益的影响，显示对于那些延迟治疗超过24周的患者，给予DMARDs治疗3个月和6个月，其DAS28评分和基线相比没有差异；而对于那些延迟治疗＜16周的患者，给予DMARDs治疗3个月和6个月，则与基线DAS28评分具有明显统计学差异，表明延迟治疗时间越长，RA患者获益越少（图3）。
图3 延迟治疗显著降低RA患者治疗获益
2. 治疗时间越早获益越明显
既然早期治疗能显著提高RA患者的治疗获益，那么何时启动治疗，患者获益最大呢？一项病例对照平行研究评估了在3、12、24和36个月引入DMARDs治疗RA的最佳时间点。结果显示，在第一年，特别是在前3个月开始治疗，DAS28评分下降得更快更彻底，也能更显著地阻止RA影像学关节损害。同时其他早期和积极治疗的数据表明，在RA病程的极早期存在“治疗机会窗”，即病程前3个月。随着研究的不断深入，共识中对RA“早期”的定义被不断提前，从2002年ACR 的“病程小于1年”，到2012年的“病程小于6个月”，再到2015年的“出现症状< 6个月” ，提示目前“尽早”已成为共识，越早开始治疗获益越明显。
3. 诊断和治疗延误仍是RA早期管理的常见问题
尽管有很多指南都推荐RA的早期管理和治疗，但是国内RA早期管理效果并不理想。北京大学人民医院曾对就诊的181例RA患者进行现场调查，发现从出现典型的多关节肿痛及晨僵等不适到6个月内确诊RA的患者比例仅为50%。同时有研究表明我国RA的治疗缓解率仅为6.8%~8.6%，而即使是类似瑞典等高福利的国家，其RA的缓解率也仅为17.5%~41.9%，说明不论国内还是国外，绝大多数患者未实现6个月以上的持续缓解。
是什么原因造成RA的低缓解率？延迟治疗是其主要原因之一。一篇纳入55项临床研究数据的研究表明，患者从出现症状到首次就诊的时间为3.4个月，再从转诊、完成RA诊断、给药，大部分患者需要花费1年的时间才有可能接受治疗。因此，2016 EULAR指南建议：关节炎症状（任何与疼痛和僵硬相关关节肿胀）出现的6周内应转诊至风湿科专科医生；对有持续关节炎风险的患者应尽早启用DMARDs治疗（理想状况为3个月内），其治疗主要目标是实现临床缓解，同时，定期监测疾病活动度、不良事件和共患病，有助于为达标治疗的方案选择和转换。
生物制剂在RA早期治疗中扮演怎样的角色？
生物制剂对于RA治疗非常重要，但遗憾的是，目前生物制剂在一线的早期RA治疗中使用率较低。根据真实世界CORRONA注册研究显示，22.9% RA患者对传统改善病情抗风湿药物（csDMARDs）应答不足，57.3%的患者在使用生物制剂治疗前持续中高疾病活动度，尽管如此，起始生物制剂治疗的中位时间依然需要75个月，只有不到20%的患者在csDMARDs应答不足一年内启用了生物制剂，说明csDMARDs应答不足后未及时更换方案是普遍现象。
针对csDMARDs应答不足的患者，有必要尽早启用生物制剂。这是因为生物制剂具有传统合成类药物无可比拟的优势。
1. 起效迅速
RA是进展性疾病，早期炎症影响远期影像学进展，因此，早期炎症控制在RA治疗中非常重要，而这也是生物制剂在治疗早期RA的价值所在。TOWARD研究显示，对于DMARDs应答不佳的RA患者，DMARDs联用托珠单抗2周ACR20应答患者比例甚至高于DMARDs单药治疗24周的应答率。而RADIATE研究显示，相比于单独使用甲氨蝶呤，生物制剂与甲氨蝶呤的联用能更快地降低炎症指标C反应蛋白（CRP）的水平（图4）。这些研究都表明，生物制剂在RA治疗中能更快地发挥作用。同时，对于csDMRADs 应答不佳的患者，病程＜2年的患者，比＞10年的患者使用生物制剂治疗后其CDAI缓解率和HAQ-DI≤0.5比率更高，说明越早使用生物制剂，其疗效越好。
图4 托珠单抗联用DMARDs和MTX比单用DMARDs和MTX起效更好更快
2. 治疗效果更好
有研究表明，所有生物制剂与甲氨蝶呤的联用，其治疗应答均优于甲氨蝶呤单药治疗。DMARDs联用托珠单抗比单用DMARDs的患者报告结局（PROs）效果更好。
那单独应用生物制剂以及不同生物制剂之间的疗效是否有差异呢？一项双盲、随机对照FUNCTION研究，单用托珠单抗、或与甲氨蝶呤联用其改良Sharp总评分（mTSS）、侵蚀评分、关节间隙狭窄(JSN)评分均明显优于甲氨蝶呤单药治疗，表明生物制剂早期治疗可显著缓解影像学进展（图5）。另一项纳入49项临床研究的meta分析比较了几种单抗在治疗早期患者中的ACR50应答情况，显示生物制剂单药之间的疗效存在差异，且托珠单抗效果优于TNF抑制剂。
图5 生物制剂早期治疗可显著缓解影像学进展
RA该多早启用生物制剂？
既然生物制剂对于RA的早期充分治疗如此重要，应该何时启用生物制剂最为合适？一项回顾性分析研究探索了依那西普联合甲氨蝶呤治疗极早期RA（VERA，病程≤4个月）以及早期RA（ERA，4个月＜病程＜2年）患者，显示药物的联合使用治疗极早期RA临床疗效更佳。而在托珠单抗联合甲氨蝶呤，或托珠单抗及甲氨蝶呤单药治疗早期RA的多中心、随机、双盲、双模拟研究中，出现症状26天（中位值）的患者在接受不同药物初始治疗后，托珠单抗单独用药组达成持续缓解(SR)的患者比率为84%，托珠单抗联合甲氨蝶呤为86%，甲氨蝶呤单独用药组为44%，表明在csDMARDs初治的早期RA患者中，生物制剂单用或联合甲氨蝶呤方案的治疗应答显著优于甲氨蝶呤。ACR指南指出在6个月之内，以及EULAR 2016指出应在3个月内改善且6个月内治疗达标，如果不能达到治疗目标，应尽早启动生物制剂。
结语
综上所述，RA作为一种慢性进展性关节病，早诊断、早治疗是基本治疗策略。而在真实世界中诊断延误和治疗延迟的情况非常普遍，及时使用DMARD药物并贯彻达标治疗十分重要，对csDMARDs应答不佳的患者有必要尽早启用生物制剂。托珠单抗单用或联合甲氨蝶呤治疗早期RA患者疗效显著，快速控制病情，指南推荐地位不断提升，可为生物制剂治疗RA的优选方案。