前EULAR主席Smolen教授剖析类风湿关节炎达标治疗

尽早进行达标治疗，类风湿性关节炎患者将有更大获益。

近日，在郑州大学附属第一医院举办的风湿科学术交流会议上，大咖云集，精彩纷呈。与会嘉宾包括郑州大学附属第一医院刘升云教授、郑朝晖教授、李天方教授，《风湿病年鉴》主编、前欧洲抗风湿病联盟（EULAR）主席Josef S. Smolen教授，河南省人民医院刘冰教授，以及华中科技大学同济医院李守新教授等，讲题涉及类风湿性关节炎（RA）病例分析及讨论、托法替布（尚杰）真实世界研究等。刘升云教授致辞后，Smolen教授首先讨论了RA的诊疗现状。

郑州大学附属第一医院刘升云教授

《风湿病年鉴》主编、EULAR主席Josef S. Smolen教授

千万RA患者治疗情况堪忧， 早诊早治很关键

RA是一种常见累及关节的自身免疫性疾病，人们对其治疗的探索从未停止。经过多年研究与实践，其治疗效果已经取得一定进展。RA治疗的主要目的在于缓解或消除疾病症状，预防残疾，这是提高患者生活质量的重要前提。早发现、早诊断、早治疗，是降低疾病危害的重要手段。

统计近十余年的RA诊疗情况，成千上万患有活动性RA的患者没有得到充分治疗[1]。使用改善病情的抗风湿药物（DMARDs）治疗方式（包括甲氨蝶呤，MTX）可以一定程度改善RA患者病情，但患者关节的结构损伤如关节间隙狭窄及关节侵蚀等依然存在并持续进展。

使用MTX等DMARDs治疗仍不足以完全阻止关节损伤的进展

RA达标治疗流程

在2014年提出的RA达标治疗流程中，CDAI（疾病活动指数）或SDAI（简化的疾病活动指数）评分是主要评价指标[2]。活动性RA患者通过定期使用上述评分评估病情，可以有效了解疾病控制情况。Smolen教授指出：从他所在医疗单位过去20年的临床诊疗情况来看，患者疾病缓解率有所增加（n=1534），但仍有约1/4的RA患者处于疾病持续活动期[3]。

注：HDA=高疾病活动度，MDA=中等疾病活动度，LDA=低疾病活动度，REM=缓解期

目前，可供临床选择的新型DMARDs已达十余种，包括bDMARDs（生物制剂）和tsDMARDs（靶向合成DMARDs）如JAK抑制剂托法替布。

传统DMARDs可有效控制患者的疾病进展，改善ESR（红细胞沉降率，简称血沉）、关节评分、残疾评分等指标[4]。TICORA试验显示，对RA患者进行强化达标管理可明显改善其关节病变，患者关节侵蚀评分、关节间隙狭窄评分都较常规治疗组低，腕骨破坏情况减轻[5]。

对RA患者进行强化管理可明显改善其关节病变（曼-惠特尼U检验）

BeST试验等研究均提示，RA发病1年之内是疾病损伤进展最大的时期[6]。如果能更早（如发现症状6个月之内）开始积极有效的治疗，RA患者获益就会更大。

治疗开始后3个月的应答预测长期应答

Smolen教授总结：疗效不足的治疗状态会导致患者高度损伤甚至致残，而早期使用达标策略干预可使达到缓解的患者比例提高，预防关节损伤和残疾。对于以目前治疗方法难以控制的1/4患者，我们需要新的治疗方法和策略。

预防关节损伤是避免致残的关键 预防关节损伤和达到临床缓解对RA患者来说都很重要。关节损伤的后果是永久残疾，即使已达到临床缓解，关节损伤可能会仍然存在，Sharp评分越高，关节损伤越严重，病情就有越大的可能不可逆转[7]。如下图所示，Sharp评分小于2.5时，病情几乎是100%可逆的；但当Sharp评分大于22.9，局势就不那么乐观了。“需知，22.9还只是一个很低的分数，”Smolen教授表示，“Sharp评分可高达440多。”

Sharp评分与病情可逆性的关系

因此，我们需要尽最大的努力，预防发生关节损伤。与疾病活动有关的残疾是可逆的，与关节损伤有关的残疾则是不可逆的。致残是RA最严重的后果。应通过评估疾病活动，干预和预防炎症的发生，从而预防关节损伤和残疾的出现。

RA病情进展示意图

关于疾病缓解， 哪些指标和策略更重要？ ACR（美国风湿病学会）-EULAR2011年对RA缓解定义如下[8]：

对于临床试验：SJC（肿胀关节数），TJC（压痛关节数），PtGA（患者对自身病情活动度的VAS评分），CRP（C反应蛋白）均≤1；SDAI≤3.3。

对于临床治疗：SJC，TJC，PtGA均≤1；CDAI≤2.8。

注：SDAI=28SJC+28TJC+EGA+PtGA+CRP；CDAI=28SJC+28TJC+EGA+PtGA(mg/dl)；EGA：医生对疾病总体状况评价。

临床医生对于RA临床缓解的评判指标有多种，SDAI或CDAI的特异性及相关性明显高于其他标准[9]。研究证明使用SDAI或CDAI评分较DAS28评分（28关节疾病活动评分）能更有效地预测并发症（如冠心病、骨质疏松症等）发生[10]。Smolen教授认为CDAI或SDAI是更能代表疾病缓解的指标；DAS28则不能，因为ESR或CRP在DAS28计算中权重过大。 严格意义上的缓解需要减少并发症

无论哪种治疗方法，SDAI缓能带来比DAS28缓解更大的获益

注：PBO=安慰剂；mTSS=修正的总Sharp评分

Smolen教授同时表示，临床医生在诊疗中不必过分追求RA的超声缓解或MRI缓解。他提到，有些人认为RA患者仅仅达到临床缓解还不足够，他们仍需达到亚临床缓解；同时，医师需要根据患者的超声检查结果来制订治疗策略，如果影像上仍显示有残余病变，就要持续甚至强化治疗，直到病变消失。“我们的团队一直认为这么做是错误的。”

Smolen教授进一步解释，超声的问题在于，亚临床滑膜炎从关节肿胀出现开始会持续存在多年。由于RA活动期形成的滑膜炎会带来新生血管的生成，这些血管的存在导致一些达到DAS28缓解的患者并不能显示为超声缓解：很多患者关节肿胀4~5年后依然可通过超声看到血流信号，很难在超声上看到完全缓解[11]。因此超声结果的说服力不强，不能当做缓解的标准。

超声缓解很难达到，不必过分看重

TaSER试验和ARCTIC试验都证实了这样的观点。以后者为例，比起传统策略，利用超声严格控制病情的策略并未使患者获益更多：超声策略下的患者使用MTX单药治疗者更少，加用其他药物治疗者更多；但无论是24m疾病活动评分或24m内的Boolean缓解，两种治疗策略均无显著差异[12]。研究最后认为，在早期RA中使用超声信息进行靶向治疗不仅不会改善患者的治疗效果，反而会导致过度治疗和医疗保健资源的低效利用。通过超声随访严格控制病情并没有显著改善患者的治疗情况

两种策略下，患者的病情控制情况没有显著差异

超声策略下的患者MTX单药治疗者更少，整体药物使用增多

针对RA的MRI缓解的IMAGINE-RA试验也得出了类似结论：以影像学改善（超声检查或MRI）为缓解目标不仅存在安全性问题，还可能会导致医疗成本升高[13]。对此Smolen教授建议，超声和MRI可用于早期诊断和鉴别诊断，但不应用于随访；临床缓解是关键，不必纠结于亚临床缓解。传统抗风湿药物作用局限， 亟需更安全有效的药物

活动性RA的持续发作会给患者带来严重的关节损伤，甚至导致不可逆的残疾。这些损伤与自身抗体有关。RA常见两类抗体：一是类风湿因子（RF），二是抗环瓜氨酸蛋白抗体（ACPA）。自身抗体的出现尤其是RF水平与关节损伤直接相关；治疗成功后RF水平显著下降，ACPA水平则不会。ACPA可通过直接激活细胞、形成免疫复合物以及与RF结合并激活补体等多种形式加剧关节损伤。对炎症活动状态正确评估以及对关节损伤有效干预，是降低不可逆性残疾发生的重要手段。

MTX作为RA一线用药，国内外均应用广泛。Smolen教授就MTX使用剂量与我国专家进行了探讨。他对国内MTX每日给药通常不足10mg的用量表示惊讶，因为他在临床上用药一般不会小于10mg。通常按照患者体重给药，建议0.3mg/kg/d，例如一位60kg的患者可以每天给药18mg。我国对于MTX的临床使用非常保守，远达不到这样的剂量。

然而，无论是作为RA传统用药的MTX，还是如抗TNF药物等bDMARDs，其使用都是有局限的。MTX口服耐受性差，有胃肠道损害、肝功能损害等不良反应这些特点，大大制约了其临床使用[14-16]。bDMARDs治疗RA也存在关键挑战：如抗药物抗体出现导致血药浓度降低、药物失效[17]；需要注射给药，造成患者依从性不佳[18]，等等。这要求我们继续寻找更加安全有效且利于提高患者用药依从性的临床药物。哪类药物能满足这些要求呢？ JAK抑制剂的出现，一定程度上解决了这些难题。JAK抑制剂代表药物托法替布可有效抑制关节损伤的进展[19]。从下图可看出，托法替布能有效降低TSS评分。

托法替布有效降低TSS评分

Smolen教授还为我们分享了两个真实的临床案例——

案例一

54岁中年女性，RA疾病持续1年，血清反应阳性。最初CDAI为39.5（11SJC，14TJC，PtGA=7.4cm，EGA=7.1cm），初始治疗使用MTX+GC，第3个月CDAI降至18.7，第6个月CDAI轻微下降至17.6。添加托法替布治疗3个月后患者CDAI为8.0，6个月后CDAI仅3.5，接近临床缓解。

案例二

66岁老年女性，RA疾病持续6年，血清反应阳性，侵蚀性损伤。使用非甾体类抗炎药（NSAIDs）和GC进行治疗，初始CDAI为43.1（13SJC，16TJC，PtGA=7.2cm，EGA=6.9cm）。5年前在MTX作用下，CDAI降为27.5。后进行抗TNF治疗3年，CDAI降至8.4，随后对药物失去反应。患者CDAI升到21.8时开始第2次抗TNF治疗，3个月后CDAI为16.8。后续启动托珠单抗治疗3个月，CDAI降至14.4，改为托法替布治疗，3个月后CDAI降至6.4，6个月时CDAI仅为3.8，接近临床缓解。

这些案例或可给我们带来一定启示。

大咖点评：药物新秀，前景可期

郑州大学第一附属医院风湿免疫科刘升云教授也对托法替布的临床价值进行了点评。MTX是一线RA药物，也是每一位对其无禁忌RA患者首先应用的药物，很多患者出现疗效不佳或存在使用禁忌，需要尽快考虑加用/换用其他药物。

以TNF抑制剂为代表的bDMARDs和以托法替布（JAK抑制剂）为代表的tsDMARDs是被指南推荐的二线药物，特别是随着托法替布作为第一个被批准治疗RA的JAK抑制剂进入临床，由于其口服方式的便易性，同样可以作为二线药物使用。它可作用于JAK通路，阻断细胞内与中重度活动性RA炎症相关的信号传导，为医生和倾向于使用口服治疗方案的患者提供了一个新的选择。刘升云教授表示，托法替布适用于一线抗风湿药物MTX治疗无效或使用有禁忌的低感染风险患者。

自托法替布在中国上市以来，刘升云教授所在科室便开始于RA患者中处方这一药物，其展现出了良好的治疗效果。总体不良反应发生率低，用药安全性和依从性均较好。对于MTX治疗失败或禁忌的患者，托法替布不失为一种好的选择。

参考文献

1. Smolen JS, Aletaha D. Ann Rheum Dis 2013; 72:3-6

2. Smolen etal. Ann Rheum Dis.2016;75(1):3-15

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7. Aletaha D. et al. Arthritis Rheum 2006; 54:2784-92

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