反复气喘咳嗽十余年却一直被误诊，原来竟是这种病……
支气管哮喘是一种气道慢性炎症性疾病，病理生理表现复杂，具有明显的异质性。本文将通过实战一例难治性哮喘，分析其深层次的病因，探讨进一步的诊治方案，最后归纳总结。
病例资料
68 岁女性，因反复气喘咳嗽十余年，加重伴发热 1 周入院。患者咳嗽、咳中等量白痰，最高体温 38.1 度。
患者原有哮喘史十余年，平时不规律吸入布地奈德/福莫特罗、沙丁胺醇，间断口服强的松，但每月仍有哮喘发作，平时活动后有明显胸闷气喘。
有高血压病史，药物控制。否认心脏病史。
住院查体：
• T 37.2 度 P 96 次/分 R 20 次/分 BP 103/63 mmHg 指脉氧 100%（吸室内空气时）
• 神志清，无紫绀，无杵状指
• 胸廓无畸形，两肺哮鸣音、湿罗音
• 心率 96 次/分，齐，无杂音
• 下肢无浮肿
入院诊断：
支气管哮喘急性发作、高血压病。
入院予头孢西丁+阿奇霉素抗感染、甲强龙 40 mg 抗炎治疗。
第二天查血常规示：
WBC 16.1×10^9/L，N% 84%，嗜酸粒细胞绝对计数 0，PCT 0.16 μg/L。胸部 CT 见图 1。
图 1 入院时的胸部 CT。示支气管管壁增厚（a，箭头所示）；右下肺渗出，疑似痰栓（b，箭头所示）。
诊疗思路
该患者为老年女性，哮喘病史有十余年，平时不规律使用 ICS/LABA、SABA，并间断口服激素，但哮喘控制很差，每个月都有急性发作，平时活动耐量差，轻微活动就有明显胸闷气急。
此患者哮喘控制不佳，是因为用药不规范，还是另有原因？
随后 IgE 回报 3710 IU/ml（正常值 0～100 IU/ml）。追问患者 2 年前曾在外院查 IgE 2110 IU/ml，未进一步诊治。怀疑变应性支气管肺曲霉菌病，于是送外院进一步查烟曲霉菌特异性抗体：
变应性支气管肺曲霉病 ( allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)是烟曲霉致敏引起的一种变应性肺部疾病，表现为哮喘和反复出现的肺部阴影，可伴有支气管扩张。临床上常被误诊或漏诊，而早期诊断、早期治疗，可控制病情，防止不可逆性肺部损害的发生 [1]。
ABPA 是一种进展性疾病，多继发于哮喘，国内研究发现连续就诊的哮喘患者中 2.5% 为 ABPA[2]。国内多项回顾性研究中 ABPA 的误诊率 >70%，中位确诊时间 3 年以上 [3]-[4]，而延误诊治可导致不可逆的肺实质损伤与肺功能丧失，甚至死亡 [5]。
ABPA 是机体对寄生于支气管内曲霉菌（主要是烟曲霉菌）产生的变态反应性炎症，该病常在哮喘或囊性纤维化（CF）的基础上发生。临床表现为控制不佳的哮喘、反复的肺渗出与支气管扩张。
曲霉菌病分为三大类
1. 急性侵袭性曲霉菌病：包括侵袭性肺曲霉菌病及肺外侵袭性曲霉菌病；
2. 慢性曲霉菌病：曲菌球、慢性坏死性肺曲霉菌病、慢性空洞性肺曲霉菌病等；
3. 过敏形式的曲霉菌病：ABPA、过敏性肺炎（热盆浴肺病）与曲霉菌性变应性鼻炎。
前两者见于免疫低下者，而免疫过度反应可引起过敏形式的曲霉菌病，包括 ABPA。
曲霉菌孢子表面有疏水蛋白，致敏迟钝（immunological inert），哮喘及 CF 患者气道廓清能力障碍，真菌孢子得以长期存留并发芽成菌丝体，产生一系列的致敏反应，同时宿主存在基因易感性，炎症应答反应失常，最终导致 ABPA[6]。
ABPA 的诊断标准可参见表 1：
表 1 ABPA 的诊断标准 1
本例患者具备第 1、2 项，第 3 项影像学符合，但血嗜酸细胞计数为 0，血清烟曲霉特异性 IgG 抗体及沉淀素我院尚未开展，尚未完全满足 ABPA 的诊断标准，所以目前高度疑诊 ABPA。
ABPA的治疗
ABPA 的治疗目标包括控制症状、预防急性加重，防止或减轻肺功能受损。药物治疗在抑制机体曲霉变态反应的同时，清除气道内曲霉定植，防止出现不可逆的气道及肺实质误伤。
口服激素是治疗 ABPA 的基石，不仅可抑制过度的免疫反应，通常使用的泼尼松起始剂量为 0.5 mg/kg/d×2 周；继以 0.25 mg/kg/d×4～6 周。然后根据病情试行减量，一般每 2 周减 5～10 mg，治疗时间依据疾病严重程度不同而有所差异，总疗程通常在 6 个月以上，部分患者可能需要长期口服。需要注意的是，吸入激素（ICS）不作为 ABPA 的首选治疗，单独使用并无临床获益 [7]。
抗真菌药物作为辅助治疗可减少真菌定植、减轻炎症反应而发挥治疗作用。
伊曲康唑可明显降低总 IgE 水平、降低痰嗜酸粒细胞含量、减轻症状并减少口服激素用量（corticosteroid-sparing effect，激素节约效应），推荐剂量是 200 mg q12 h 口服，疗程 4～6 个月。需要注意的是伊曲康唑制剂需要胃酸以利吸收，可与食物或酸性饮料一起服用，应避免同时服用质子泵抑制剂与抗酸剂，而口服液则需要空腹服用。有条件者可行血药浓度监测，同时注意监测肝功能。
其它唑类，如伏立康唑也具有类似的疗效，但仍需要进一步的临床验证。
重组人源化 IgE 单克隆抗体—奥巴珠单抗（omalizumab）治疗可改善症状，减少急性发作和住院次数，减少口服激素剂量，选择性患者可考虑使用。
回到本病例，疑诊 ABPA 后，启动甲泼尼龙 20 mg qd 口服+伊曲康唑 200 mg bid 口服，患者气喘咳嗽症状明显好转而出院，门诊定期随访，规则减量，气喘咳嗽症状控制良好，定期复查 IgE 有明显下降。
Take Home Message
1. 难治性哮喘、支气管扩张与 COPD 应注意排查 ABPA；
2. IgE 是非常重要的初筛项目，临床开展较广，当 IgE>1000 IU/ml，应进一步排查 ABPA；
3. 激素是 ABPA 治疗的基石，伊曲康唑可减少真菌定植、减轻炎症反应，应注意合适的剂量与足够的疗程；
4. ABPA 延误诊治可导致不可逆性的肺结构改变及肺功能减退，严重影响生活治疗，甚至影响预期寿命。
排版：Rabbit
责编：飞腾
题图：站酷海洛
参考文献：
[1] 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识 [J]. 中华医学杂志, 2017, 97(34): 2650-2656.
[2] 马艳良, 张为兵, 余兵, 等. 支气管哮喘患者中变应性支气管肺曲霉病的检出及临床特点初步调查 [J] . 中华结核和呼吸杂志,2011,34 (12): 909-913.
[3] 徐凌, 蔡柏蔷, 徐凯峰, 等. 变态反应性支气管肺曲菌病 23 例分析 [J]. 中华内科杂志, 2007, 46(3): 208-212.
[4] 高卫卫, 苏欣, 施毅. 16 例 ABPA 临床特征及误诊分析 [J]. 临床肺科杂志,2013, 18(10): 1798-1799.
[5] Patternson K, Strek ME. Allergic bronchopulmonary aspergillosis[J]. Proc Am Thorac Soc, 2010, 7(3): 237-244.
[6] Agarwal R, Chakrabarti A, Shah A, Gupta D, Meis JF, Guleria R, Moss R, Denning DW; ABPA complicating asthma ISHAM working group. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: review of literature and proposal of new diagnostic and classification criteria. Clin Exp Allergy. 2013 Aug;43(8):850-73.
[7] Agarwal R, Khan A, Aggarwal AN, Saikia B, Gupta D, Chakrabarti A. Role of inhaled corticosteroids in the management of serological allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA). Intern Med. 2011;50(8):855-60.