重症哮喘怎么治？专家总结了这6点！
浙江大学呼吸疾病研究所所长沈华浩教授作为中华医学会呼吸分会副主任委员兼哮喘学组组长，分享了重症哮喘治疗面临的几个临床问题，笔者做了整理及总结，供读者参考。
重症哮喘的定义
在讨论重症哮喘的治疗之前，沈华浩教授首先和大家总结了近几年国内外各大指南关于重症哮喘的定义。
目前，国内外关于重症哮喘的概念比较混乱，《中国支气管哮喘防治指南（2020版）》[1]（以下简称“2020中国哮喘指南”）将其称为“重度哮喘”，国外也有指南称其为“难治性哮喘”或“未控制哮喘”，并认为重症哮喘是难治性哮喘的一种亚型。
2020中国哮喘指南定义的重度哮喘，通常是指在过去1年中，需要使用全球哮喘防治创议（GINA）建议的第4级或第5级哮喘药物治疗，才能够维持控制或即使在上述治疗下仍表现为“未控制”的哮喘。
同时，2020中国哮喘指南指出重度哮喘的评估需要明确以下几点：
重度哮喘的临床表型包括早发过敏性哮喘、晚发持续嗜酸性粒细胞性哮喘、频繁急性发作性哮喘、持续气流受限性哮喘和肥胖相关性哮喘。
哮喘指南[2]定义的未控制哮喘是指在规范治疗下症状未控制，仍有急性发作，肺功能控制不佳，或者是在高剂量吸入激素联用另一种控制药物和/或全身激素治疗下，病情仍未控制的哮喘。
对于未控制哮喘患者，需要评估其吸入技术、依从性，是否仍存在持续诱发因素暴露等。
沈华浩教授指出，尽管重症哮喘的定义目前尚无法统一，但其本质大致是相同的，需要明确哮喘的诊断，并排除其他类似哮喘的疾病，在此基础上进一步区别其临床表型是决定后续治疗的关键。
重症哮喘的治疗
尽管目前研发了多种治疗重症哮喘的生物制剂，但是重症哮喘治疗的基石仍然是吸入性糖皮质激素（ICS）、长效β2受体激动剂（LABA）、长效抗胆碱能药物（LAMA）以及茶碱等药物。
此外，沈华浩教授强调，排除过敏原、避免过敏原暴露等也是重症哮喘治疗的关键。
在上述治疗的基础上哮喘仍未控制，或需要大剂量全身糖皮质激素治疗维持，则可以考虑将生物制剂作为附加治疗。
ATS/ERS更新发布了重症哮喘指南[3]，关于重症哮喘的治疗，指南基于PICO方法形成了6个问题：
1.成人和儿童（＞5岁）重症哮喘患者是否可应用抗IL-5单抗？
2.测定特定的生物标志物是否可用于指导成人和儿童重症哮喘患者启动抗IL-5单抗或抗IL-5R单抗治疗（可选生物标志物为FeNO，血或痰嗜酸性粒细胞水平，血清骨膜蛋白水平）？
3.除IgE水平以外，是否可通过测定特定生物标志物来指导成人和儿童重症哮喘患者启动抗IgE单抗治疗（可选生物标志物为FeNO，血或痰嗜酸性粒细胞水平，血清骨膜蛋白水平）？
4.成人和儿童重症哮喘患者是否可应用长效吸入性LAMA？
5.成人和儿童重症哮喘患者是否可应用大环内酯类抗生素（如阿奇霉素克拉霉素）？
6.成人和儿童重症哮喘患者是否可应用抗IL-14Rα单抗？
接下来，沈华浩教授基于以上6个问题，向大家详细解读了ATS/ERS指南的相关推荐，并介绍了相关的研究。
推荐内容1：IL-5单抗的应用2015年，国外已有抗IL-5单抗上市，国内相关临床试验也正在进行，关于成人和儿童（＞5岁）重症哮喘患者是否可以应用抗IL-5单抗？
指南建议控制不佳的成人重症嗜酸性粒细胞性哮喘患者，应用抗IL-5和抗IL-5R作为附加治疗（有条件推荐，因不同的抗IL-5治疗的研究提供的证据质量不同）。
13项针对成人中重度哮喘患者的随机对照试验研究发现，抗IL-5治疗可减少重症嗜酸性粒细胞哮喘患者的急性发作，其中贝那利单抗可使急性发作次数减少55%，激素依赖性哮喘患者ICS使用剂量降低75%。
其中一项随机双盲研究[4]，纳入了135例重症嗜酸性粒细胞性哮喘患者，其中安慰剂组66例，美泊利单抗组69例，评估的主要终点是美泊利单抗组激素用量减少程度。
研究结果显示，相比于安慰剂组，美泊利单抗组减少激素用量50%，并且减少哮喘急性发作风险32%。
（美泊利单抗组较安慰剂组减少激素用量50%）
（美泊利单抗组较安慰剂组减少哮喘急性发作风险32%）
另一项随机对照研究[5]，纳入了106例重症哮喘患者，其中安慰剂组53例，瑞丽珠单抗组53例，旨在评估瑞丽珠单抗的疗效。
研究结果显示，相比于安慰剂，瑞丽珠单抗能够显著改善重症哮喘患者的临床症状（ACQ评分）和肺功能（FEV1）。
（瑞丽珠单抗显著改善重症哮喘患者的ACQ评分和FEV1）
SIROCCO研究[6]是一项随机双盲、平行小组、安慰剂对照的多中心研究，纳入了重症哮喘患者1205例，随机分配至贝那利单抗30mg q4w组400例，贝那利单抗30mg q8w组398例，安慰剂组267例，评估组间疗效和安全性差异。
研究结果显示，在血嗜酸性粒细胞≥300/μl的患者中，贝那利单抗相比于安慰剂显著降低重症哮喘急性发作风险，并且能够改善重症哮喘的肺功能。
（贝那利单抗显著降低血EOS≥300/μl的重症哮喘患者急性发作风险）
（贝那利单抗改善血EOS≥300/μl的重症哮喘患者肺功能）
基于以上研究，专家组认为IL-5单抗对减少重症嗜酸性粒细胞性哮喘急性加重以及改善肺功能均有明确作用。
不过，沈华浩教授强调，IL-5单抗仅能作为重症嗜酸性粒细胞性哮喘的附加治疗，而不能代替传统治疗。
推荐内容2：抗IL-5治疗的生物标志物关于特定的生物标志物是否可用于指导成人和儿童重症哮喘患者启动抗IL-5单抗或抗IL-5R单抗治疗（可选生物标志物为FeNO，血或痰嗜酸性粒细胞水平，血清骨膜蛋白水平）？
指南建议血嗜酸性粒细胞水平≥150/μl作为成人重症哮喘启动抗IL-5治疗的cut-off值（有条件推荐，低质量证据）。
12项针对儿童、青少年和成人重症哮喘患者的RCT研究发现，绝大部分针对抗IL-5药物的研究应用血液嗜酸性粒细胞水平作为生物标志物，而极少应用痰嗜酸性粒细胞计数。
研究表明，血嗜酸性粒细胞水平较高的患者从IL-5治疗中获益更多，血嗜酸性粒细胞水平≥150/μl可作为成人重症哮喘启动抗IL-5治疗的cut-off值。
但是，并不能确定≥150/μl、≥300/μl以及≥400/μl是否可分别作为美泊利单抗、贝那利单抗和瑞丽珠单抗的治疗绝对截点，因为低于这些截点值的人群也有治疗效应。
推荐内容3：抗IgE治疗新的生物标志物抗IgE单抗是最早用于重症哮喘治疗的生物制剂，此前一直是基于血清IgE水平来决定是否使用奥马珠单抗。
那么，除IgE水平以外，是否可通过测定特定生物标志物来指导成人和儿童重症哮喘患者启动抗IgE单抗治疗（可选生物标志物为FeNO，血或痰嗜酸性粒细胞水平，血清骨膜蛋白水平）？
指南建议血嗜酸性粒细胞水平≥260/μl及FeNO≥19.5 ppb，作为成人或青少年（＞12岁）重症过敏性哮喘患者考虑IgE治疗的cutoff值（有条件推荐，低质量证据）。
两项随机、双盲、安慰剂对照的研究[7]纳入了成人或青少年（17-75岁）重症哮喘患者，研究发现血嗜酸性粒细胞水平≥260/μl及FeNO≥19.5 ppb患者应用奥马珠单抗治疗后FEV1改善更显著，发作次数更少，首次发作时间后延。
（血EOS水平≥260/μl及FeNO≥19.5ppb患者应用奥马珠单抗治疗后发作次数减少）
推荐内容4：LAMA的使用成人和儿童重症哮喘患者是否可应用长效吸入性LAMA？
对于接受GINA 4-5级治疗或NAEPP 5级治疗后仍然控制不佳的儿童（6-11岁）、青少年和成人重症哮喘患者，指南建议吸入噻托溴铵治疗（强烈推荐，中等质量证据）。
三项随机对照研究证实，对于接受GINA 4-5级治疗或NAEPP 5级治疗后仍然控制不佳的青少年和成人重症哮喘患者，吸入噻托溴铵可改善FEV1和哮喘症状控制，并使首次发作时间后延。
其中一项随机、双盲、交叉研究[8]，纳入了重症未控制哮喘患者107例，随机分配至噻托溴铵5μg组104例，噻托溴铵10μg组103例和安慰剂组103例，评估组间疗效（FEV1）和安全性差异。
研究结果显示，重症哮喘患者使用噻托溴铵后仍可以在24h时保持改善肺功能（FEV1、FVC）的疗效。
（重症哮喘使用噻托溴铵治疗24h时肺功能持续改善）
另外两项RCT研究纳入了912例重症哮喘患者，其中一项研究428例，另一项研究423例，旨在评估重症哮喘患者添加噻托溴铵治疗后各项指标的改善。
研究结果显示[9]，噻托溴铵较安慰剂降低重症哮喘急性发作风险21%。
（噻托溴铵较安慰剂降低重症哮喘急性发作风险21%）
推荐内容5：抗菌药物的使用关于成人和儿童重症哮喘患者是否可应用大环内酯类抗生素（如，阿奇霉素，克拉霉素）？
对于GINA 5级或NAEPP 5级治疗后症状持续或控制不佳的成人重症哮喘患者，指南有条件地建议试用大环内酯类药物长期治疗，以减少哮喘急性发作。控制不佳的儿童和青少年哮喘患者则不建议应用大环内酯类药物长期治疗（有条件推荐，低质量证据）。
6项随机对照研究应用大环内酯类药物长期辅助治疗儿童和青少年和成人重症哮喘患者。经过48周随访发现，与安慰剂相比，大环内酯类抗生素降低了中、重度哮喘急性发作总次数，延缓首次发作时间，且至少有一项研究证明大环内酯类的作用与嗜酸性粒细胞水平无关。
其中一项随机、双盲、安慰剂对照、平行小组研究[10]，纳入了420例传统治疗（中高剂量ICS+长效支扩剂）未控制，需要附加治疗的哮喘患者，主要终点为口服阿奇霉素作为附加治疗的疗效和安全性。
研究结果显示，中重度哮喘患者添加阿奇霉素治疗能够降低哮喘急性发作风险41%。
（阿奇霉素组相比于安慰剂组哮喘急性发作风险降低41%）
进一步亚组分析表明，各亚组均显示阿奇霉素能够降低哮喘急性发作风险，且大环内酯类的作用与嗜酸性粒细胞水平无关。
（阿奇霉素延缓哮喘至首次急性发作的时间）
另一项随机对照研究[11]，纳入了55例中重度哮喘患儿，随机分配至阿奇霉素组17例、孟鲁司特组19例和安慰剂组19例，主要终点为孟鲁司特或阿奇霉素减少激素用量的组间差异。
研究结果显示，儿童中重度哮喘患者使用阿奇霉素并不能改善生存率。
（孟鲁司特、阿奇霉素均不能改善儿童中重度哮喘的生存）
因此，对于控制不佳的儿童和青少年哮喘患者，指南并不建议应用大环内酯类药物长期治疗。
沈华浩教授强调，反对常规哮喘患者长期使用抗生素治疗，而对于GINA 5级或NAEPP 5级治疗后哮喘仍未控制的患者，可以考虑试用大环内酯类药物，但是需要警惕药物副作用。
推荐内容6：IL-4Rα单抗的使用关于成人和儿童重症哮喘是否可应用抗IL-4Rα单抗？
指南建议对重症嗜酸性粒细胞性哮喘成年患者给予抗IL4/13治疗，而对于严重激素依赖性哮喘患者，无论血浆嗜酸性粒细胞水平，均可给予抗IL4/13治疗（有条件推荐，低质量证据）。
3项随机对照研究评估了中重度哮喘患者应用Dupilumab作为附加治疗的疗效与安全性，其中2项研究针对青少年（12-17岁）和成人（＞18岁），一项研究仅纳入成人患者。
研究发现，与安慰剂相比，Dupilumab可显著减少中重度控制不佳哮喘的发作，有效减少激素依赖性重症哮喘口服激素的剂量，改善肺功能、哮喘控制和生活质量，而且血嗜酸性粒细胞水平较高者改善更多。
其中一项2b期、随机、双盲、安慰剂对照、平行小组研究[12]，纳入了769例患者，分别使用Dupilumab 200mg q4w（N=150）、Dupilumab 200mg q2w（N=148），Dupilumab 300mg q4w（N=157），Dupilumab 300mg q2w（N=156），评估组间疗效和安全性差异。
研究结果显示，相比于安慰剂，Dupilumab显著减少成人重症哮喘急性加重风险，且与血嗜酸性粒细胞计数水平无关。
（Dupilumab组相比于安慰剂组减少成人重症哮喘急性加重风险）
另一项随机、双盲、安慰剂对照、平行小组研究[13]，纳入了1902例青少年重症哮喘患者，按2:2:1:1的比例分别使用Dupilumab 200mg q2w、300mg q2w，安慰剂200mg q2w、300mg q2w，持续52周，评估组间疗效和安全性差异。
研究结果显示，相比于安慰剂，Dupilumab 200mg q2w减少青少年重症哮喘急性发作风险，而且血嗜酸性粒细胞水平较高者改善更多。
（Dupilumab 200mg q2w减少青少年重症哮喘急性发作风险）
总的来说，虽然目前重症哮喘的概念尚未统一，但是其基本内涵是一致的，治疗的前提是明确哮喘的诊断及其临床分型，评估吸入技术、依从性以及是否仍存在持续诱发因素暴露等。
常规治疗基础上控制不佳的重症哮喘患者，如有血嗜酸性粒细胞、总IgE、FeNO等生物标志物升高，可以考虑IgE单抗、IL-5单抗、IL-4α单抗等作为附加治疗。
此外，LAMA在重症哮喘患者治疗中也有效的，成人重症哮喘患者可以试用大环内酯类药物长期治疗，但是需要警惕相关副作用。
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