安进最具潜力的4大非生物仿制药研发管线！这款药物前景遭疑
近日，安进被寄予厚望的新型选择性心脏肌球蛋白激活剂Omecamtiv Mecarbil的一项III期临床研究宣布达主要终点，但却未观察到降低心血管死亡的次要终点。此消息一出，安进股价下跌4%，其合作伙伴Cytokinetics股价下跌42%，一时间该药物前景遭到市场质疑。
图表1：安进股价下跌
图表2：Cytokinetics股价下跌
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数据“很普通”，让人失望
Omecamtiv Mecarbil是一款first-in-class的心肌肌球蛋白激活剂，与肌球蛋白的催化域结合，可增加心肌收缩持续时间、改善心肌功能、并提高泵血能力。Omecamtiv Mecarbil被开发的适应症主要包括高风险心力衰竭、稳定性心力衰竭和缺血性心肌病等。今年5月，该药物被FDA授予治疗心力衰竭的快速通道资格。
目前，Omecamtiv Mecarbil由安进和Cytokinetics合作开发用于射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）的治疗，施维雅则为该研究提供资助和战略支持。GALACTIC-HF是Omecamtiv Mecarbil大型III期临床开发项目中的第一个III期研究，该研究于2016年末开始入组，在全球超35个国家总计纳入8256例NYHA II-IV级的心衰患者，旨在评估标准治疗基础上加用Omecamtiv Mecarbil在HFrEF患者中的临床效果。而安进近期宣布的就是该项研究的顶线结果。
该研究结果显示，与安慰剂+标准护理相比，Omecamtiv Mecarbil+标准护理达到了主要的复合终点，并在减少心血管死亡或心力衰竭事件方面具有统计学意义，不过该药物在临床试验中并未达到延长患者寿命的次要终点。
正常情况下，达到临床试验的主要疗效终点就被认为是一个胜利；但就现实意义而言，这项关键性研究最重要的终点却是试验的次要终点——降低死亡、延长寿命。不止如此，Omecamtiv Mecarbil的两个竞争者：诺华的Entresto和阿斯利康的Farxiga(达格列净)均在GALACTIC-HF研究中显示出更大益处，所以此次的试验结果在资本市场中的反响不言而喻。
援引各大分析师的观点，摩根大通分析师Cory Kasimov在给客户的一份报告中表示，数据“很普通”，让人失望。相比降低风险，公众更关注降低死亡率，而没有达到次要终点就不免让人对这款药物的发展前景产生质疑；瑞穗证券美国分析师Salim Syed在报告中写到：“从技术角度看，这种疗法确实行得通；但是在我看来，降低心血管死亡率才是omecamtiv mecarbil真正成为基础性药物的关键所在。”瑞杰金融集团分析师Dane Leone更是大幅削减了对该药物的商业预期，将先前预测的2025年26亿美元的销售额缩减至6.77亿美元。
至于该试验的完整数据，安进和Cytokinetics表示，Galactic-HF的完整数据将在11月13日举行的美国心脏协会会议上介绍公布。“除非该试验的亚组表现出具有显著治疗效果，尤其是具有前瞻性研究意义的亚组数据，否则Omecamtiv Mecarbil仍然具有极大的不确定性”，美国投资银行SVB Leerink的分析师认为。
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除Omecamtiv外的其他3个重要管线资产
不算生物仿制药，安进重要的研发管线资产除Omecamtiv外，还有TSLP抑制剂Tezepelumab、Kras G12C癌症抑制剂Sotorasib以及靶向BCMA的双特异性抗体AMG-420。
图表3：安进最具希望的管线（不包括生物仿制药）
Tezepelumab是安进和阿斯利康联合开发的胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）抑制剂。当前已上市的哮喘生物制剂仅适用于某些类型的哮喘（即亚组患者），如嗜酸性粒细胞哮喘。而Tezepelumab则能特异性地结合人TSLP（一种上皮细胞因子，它是多种炎症途径的上游调节子，对气道炎症的发生和持续进行至关重要）并阻断其与受体复合物的相互作用。由于作用于炎症级联反应的早期上游，该药有潜力用于广泛的重度不受控哮喘患者，不论患者表型或T2生物标志物状态如何。因此，如果该药上市，哮喘的可治疗人群范围将远大于现有的哮喘生物制剂治疗范围。
目前，Tezepelumab针对哮喘的研究试验处于临床3期，据ClinicalTrials.gov显示，其用于评估Tezepelumab在患有严重失控哮喘的成人和青少年中的疗效和安全性试验NAVIGATOR预计完成时间为12月4日。除了哮喘外，Tezepelumab还有用于治疗特应性皮炎和慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的2期临床试验。就预测销售额而言（不算生物仿制药），Tezepelumab可以说是安进未来的销售额希望，据EvaluatePharma预测，Tezepelumab在2026年的销售额将达到10.21亿美元。
Sotorasib（AMG 510）是一类新型的小分子，它通过将KRAS锁定在不活跃的GDP结合态，从而特异性地、不可逆地抑制KRAS。而目前还没有一款直接针对KRAS突变的靶向药物获批。
近日，安进也公布了该药在一项名为CodeBreaK 100临床研究的II期积极顶线结果，该研究评估了Sotorasib在126名KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌患者中的疗效，这些患者平均在此前接受两种抗癌疗法（免疫疗法和/或化疗）后均失败。结果显示，Sotorasib的客观应答率与先前报道的1期临床（960mg/日剂量组治疗晚期NSCLC）数据一致，到达主要终点。其他包括应答持续时间在内的疗效指标也令人鼓舞，在数据截止时，有超过一半的应答患者仍在接受治疗且持续应答。安全性与耐受性与既往研究结果一致。
图表4：安进CodeBreaK 100临床研究的II期积极顶线结果
该研究结果是在Omecamtiv Mecarbil的临床结果发布的前两天公布的，而这份声明除了说Sotorasib在NSCLC中的II期疗效与先前报道的I期数据一致外，未透露任何结果。这可能是安进为了试图转移大家对即将公布的Omecamtiv重磅结果的关注而抛出来的。不过不管怎样，Sotorasib的结果都是可喜的，且这项潜在性II期注册性临床研究数据将在2021年1月举办的世界肺癌大会中进行公布。
AMG-420是安进的一款靶向BCMA的双特异性抗体疗法。该药最初由勃林格殷格翰从Micromet公司授权获得，但后者于2012年被安进收购。2016年，安进宣布从勃林格殷格翰手中回购BiTE免疫疗法BI836909（AMG-420）的全球开发及商业化权利。AMG420已获FDA授予的快速审批通道地位，目前正在一项Ⅰb/Ⅱ期临床研究中评估AMG 420用于多发性骨髓瘤的疗效。
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总结
Omecamtiv Mecarbil的研发已经历经了十多年的时间，期间也波折不断，而这次安进/Cytokinetics公布的Omecamtiv关键性试验的成功却未能达到市场对于该药的预期，药物的发展前景遭质疑使得安进陷入困境。同时，从非生物仿制药类的在研管线来看，Omecamtiv算是安进未来最有潜力希望的管线之一，而今却遇挫，这是否意味着安进后续需要补进其他管线呢？而快速补充管线的方式就是收购有潜力的项目。除了在数据发布时强调GALACTIC-HF研究的亚组数据疗效来补救之外，安进是否会有并购新的管线等动作呢？我们拭目以待。
1、Primary omecamtiv win is not enough
2、Esmo 2020 – Kras cools off