新研究对吸入糖皮质激素在哮喘治疗中的地位提出挑战丨ATS 2019

一项糖皮质激素治疗嗜酸粒细胞阴性哮喘（SIENA）研究结果显示，轻度、持续哮喘和嗜酸粒细胞低水平患者吸入糖皮质激素并不优于安慰剂。这对之前建议的所有持续性哮喘患者常规使用吸入型糖皮质激素提出了质疑。研究结果由美国学者发表于2019年ATS会议上，并同期发表于《新英格兰医学杂志》。

哮喘是全球患病人数最多的慢性呼吸系统疾病之一。尽管我们对哮喘生物学特征的了解不断增加，哮喘的治疗也取得了进展，但许多调查表明全球大多数患者的病情控制仍然欠佳。美国和国际指南均建议对轻度间歇性哮喘患者按需使用短效β2受体激动剂（SABA）。若患者症状持续存在，则推荐常规吸入糖皮质激素（ICS）维持治疗，可减少SABA用药。

既往研究显示，有嗜酸粒细胞性气道炎症的哮喘患者可能对ICS产生良好药物反应。无嗜酸性粒细胞性气道炎症的哮喘患者也会对ICS产生类似药物反应么？此项研究就这一问题进行了回答。

糖皮质激素治疗嗜酸性粒细胞阴性哮喘（Steroids in Eosinophil Negative Asthma，SIENA）试验是一项包含三个治疗期的随机、双盲、安慰剂对照、交叉试验。

本试验根据痰内嗜酸性粒细胞水平将≥12岁的轻度持续性哮喘（即符合美国国家哮喘教育与预防计划指南中的哮喘第2级治疗标准）患者分类。患者在导入期必须提供2份痰样本，用于气道炎症的表型分析。如果至少1份痰样本的嗜酸性粒细胞≥2%，则患者被归类为嗜酸性粒细胞高水平，如果2份痰样本的嗜酸性粒细胞均＜2%，则患者被归类为嗜酸性粒细胞低水平。导入期之后是三个治疗期，每个治疗期均为12周，患者在每个治疗期接受每日2次、每次220 μg莫米松（ICS），每日1次、每次5 μg噻托溴铵（长效抗胆碱能药物[LAMA]）或每日2次安慰剂治疗。在纳入研究的人群中，嗜酸性粒细胞低水平患者的比例高于预期（76%）。

主要结局是在对一种试验药物有预设差异化反应的嗜酸性粒细胞低水平患者中，与安慰剂相比对莫米松产生的反应，以及与安慰剂相比对噻托溴铵产生的反应。复合结局包括治疗失败、哮喘控制天数和第一秒用力呼气量（FEV1）。

主要结果

共有73%的患者为嗜酸性粒细胞低水平，其中59%对一种试验药物有差异化反应。然而，将与安慰剂相比的莫米松反应结果和与安慰剂相比的噻托溴铵反应结果进行比较，两者无显著差异。在有差异化反应且嗜酸性粒细胞低水平的患者中，57%（95%置信区间[CI]，48%～66%）对莫米松的反应较优，43%（95% CI，34%～52%）对安慰剂的反应较优（P=0.14）。相比之下，60%（95% CI，51%～68%）对噻托溴铵的反应较优，而40%（95% CI，32%～49%）对安慰剂的反应较优（P=0.029）。在嗜酸性粒细胞高水平患者中，对莫米松的反应显著优于对安慰剂的反应（74% vs. 26%），但对噻托溴铵的反应并未显著优于对安慰剂的反应（57% vs. 43%）。

在嗜酸性粒细胞高水平患者中，接受莫米松治疗患者的哮喘控制测试评分和哮喘症状效用指数评分优于接受噻托溴胺或安慰剂治疗的患者。

患者发生的不良事件、哮喘发作和治疗失败均少见。在嗜酸性粒细胞高水平层和嗜酸性粒细胞低水平层之间，或者在两个活性药治疗组之间，不良事件无显著差异。

讨论

结果表明，在持续性哮喘患者中，痰嗜酸性粒细胞低水平的患者比例高，这对之前建议的所有持续性哮喘患者常规使用吸入型糖皮质激素提出了质疑。

有观点认为气道炎症在哮喘患者中普遍存在，若不接受治疗会导致气道重塑，因此ICS被推荐用于几乎所有的持续性哮喘患者。然而，气道重塑远不如既往认为的那样常见，而2型气道炎症低水平的患者对ICS的药物反应较差。

此研究结果提出了一个问题，对于缺乏2型炎症证据的轻度持续性哮喘患者，是否应重新评价治疗指南。此类患者对治疗方案的依从性通常较差，原因是患者在感觉良好时往往会停用ICS、患者担心潜在的不良反应，或者患者觉得治疗无效。虽然此研究在嗜酸性粒细胞低水平层患者中获得的数据不支持目前的治疗建议，但适合此类患者的哮喘控制方案仍有待确定。

参考
[1]Steroids Not Effective for Mild, Low-Eosinophil Asthma - Medscape - May 23, 2019.
[2]Stephen C. Lazarus, et al.Mometasone or Tiotropium in Mild Asthma with a Low Sputum Eosinophil Level.May 19, 2019