疾病破解：支气管收缩与哮喘有何关系？哮喘发生时是否有不同反应

支气管收缩和气道生物学

近期人和动物的离体及在体实验均表明支气管收缩引起的机械力可以改变气道结构和功能，不仅可以诱导症状出现，还能影响气道生物学。

对气道上皮细胞的直接压力及支气管平滑肌的机械感受都可以引起生长因子的激活和释放，引发细胞增殖、细胞外基质沉积和杯状细胞的分化。

哮喘时气道对机械力是否有不同反应？

支气管收缩是哮喘最主要的病理生理学改变，可直接引起气道重塑，又不受气道炎症的影响。

图1 气道重塑的可能病理过程及逐渐加重的症状

演绎不仅有气道炎症参与了哮喘的慢性气道重塑，机械张力可能也发挥了重要的作用。

上皮细胞和平滑肌在哮喘时均有异常。上皮细胞分泌黏液增加，通透性升高，过氧化物敏感性提高，对病毒的固有免疫功能下降；平滑肌细胞增生肥大，发作性支气管痉挛是哮喘的典型症状。前述关于上皮和平滑肌对支气管收缩张力反应的研究可视为组织的正常生理反应。因为绝大部分上皮使用正常上皮细胞，提示对张力的反应是细胞固有的。但哮喘上皮和平滑肌可能对张力刺激有不同的反应，事实也是如此。

实验条件下哮喘平滑肌收缩可以产生更多的TGF-β释放，有更高表达的肌球蛋白轻链激酶(MLCK)。哮喘病人的上皮细胞对机械力表现出更强的反应，释放更多的TGF-β和GM-CSF。 这些研究表明哮喘可表现为多重异常，异常的张力(支气管收缩)可以激活放大的下游信号通路，产生病理学效应。

临床研究印证

为了验证气道对支气管收缩的反应，我们纳入了轻度哮喘患者，按需吸入短效β- 受体激动剂，分为4 组： 过敏原组(可出现支气管收缩和嗜酸细胞炎症)、 乙酰胆碱组 (出现支气管收缩，但没有嗜酸细胞炎症)、 两种对照组 (生理盐水组和乙酰胆碱吸入前使用沙丁胺醇组，后者解除支气管痉挛以单纯观察乙酰甲胆碱的化学效应)。过敏原组和乙酰胆碱组依据FEV1 初始下降值进行匹配。

于实验前后分别黏膜活检，行免疫组化分析。结果发现，在过敏原和乙酰胆碱组，上皮细胞活化水平类似 (上皮TGF-β释放增加)、 上皮化生为高黏液分泌的表型(上皮黏液分泌增加，可能与EGFR 激活相关)、 气道重塑 (上皮下胶原沉积)，但在对照组未见有这些病理改变。

这一结果提示单纯支气管收缩即可引起上皮活化和气道重塑。其他研究也报告了类似的结果，即使用长效β- 受体激动剂(LABA)也可以阻断过敏原刺激引起的气道重塑。

参考文献

1. Gosens R, Grainge C. Bronchoconstriction and airway biology: potential impact and therapeutic opportunities. CHEST 2015；147(3)：798–803

2. Grainge CL,et al.Effect of bronchoconstriction on airway remodeling in asthma. N Engl J Med 2011；364(21)：2006–2015

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