牙疼已要命！Science子刊揭示：为什么倒吸一口凉气会疼得更要命？

我们每个人的心愿都是“没有蛀牙”。因为一旦牙疼起来，就会经历那种难以形容的“要命”疼痛。此时，你会发现，当倒吸一口凉气时，疼痛感就会加剧。在口腔门诊看牙时，通常牙医也是通过在牙齿表面吹凉气寻找痛点以确定蛀牙的位置。那为什么在冷刺激下，牙疼的感觉会被放大？北京时间3月27日，发表在《Science Advances》上的一项最新研究中，由德国埃尔朗根-纽伦堡大学、美国霍华德·休斯医学研究所（HHMI）和麻省总医院领导的国际研究团队历时十多年，终于阐明了牙齿是如何感知寒冷的。在小鼠和人类中，成牙本质细胞含有能检测温度下降的冷敏感蛋白，并会向大脑发出信号，反馈我们的就是剧烈疼痛感。而且，牙齿的伤害性感受器对寒冷的响应要远远大于皮肤的。研究人员表示，开发靶向这种感受器的特异性药物有助于消除牙齿对寒冷的敏感。

成牙本质细胞（odontoblasts）位于牙髓周围与前期牙本质相连处。牙本质是构成牙齿主体的硬组织，位于牙釉质和牙骨质的内层。

当细菌和酸性物质侵蚀牙齿表面的牙釉质时，牙齿就会遭殃。随着牙釉质被侵蚀，就会形成称为蛀牙的凹坑。全球大约有24亿人（约占世界人口的三分之）在恒牙上有未经治疗的蛀牙，这就可能会引起剧烈疼痛，包括对寒冷的极度敏感。

牙齿是如何感知寒冷的？此前科学家们提出了一个主要的理论，即牙齿内的液体会随着温度变化流动，神经会以某种方式感知这种运动的方向，从而发出牙齿是冷或是热的信号。该研究共同通讯作者、HHMI的副所长，神经生物学家David Clapham说：“我们不能排除这个理论，但还没有直接证据。”

牙齿的流体运动以及牙齿生物学通常都很难研究。科学家们必须切开人体内最坚硬的物质——牙釉质，以及牙本质，所有这些都不能破坏牙齿的软质牙髓及其内部的血管和神经。否则，整颗牙齿就会稀碎。

因此，研究人员并没有打算研究牙齿。他们的工作主要集中在离子通道上，即细胞膜上类似分子门的孔隙。当检测到一个信号（如化学信息或温度变化）后，通道开启，让离子涌入细胞。这就产生了从一个细胞到另一个细胞的电脉冲，它是一种快速传递信息的方式，对大脑、心脏和其他组织至关重要。

大约15年前，这项新研究的负责人Katharina Zimmermann还是Clapham实验室的博士后时，该实验室就发现一种名为TRPC5的离子通道对寒冷高度敏感。但他们并不知道TRPC5的冷感应力是在身体的哪个部位发挥作用的，但确定了不是来自皮肤。2011年时，该团队在《美国国家科学院院刊（PNAS）》上发表了该研究，表明缺乏离子通道的小鼠仍然可以感知寒冷。

含有离子通道TRPC5（绿色）的成牙本质细胞紧紧包裹着小鼠磨牙牙髓和牙本质之间的区域

Zimmermann说：“在那之后，我们的研究仿佛进入了死胡同。直到有一天的午饭时分，我们坐在一起讨论这个问题，突然就产生了新的思路。Clapham教授说，我们的体内还有什么组织能感知寒冷呢？答案是牙齿。”该研究共同通讯作者、麻省总医院的病理学家Jochen Lennerz在检查成人牙标本后发现，TRPC5通道确实存在于牙齿中，而且更多的存在于有蛀牙的牙齿中。在这项新研究中，他们通过小鼠实验确认了这一点，TRPC5确实具有冷传感器的功能。研究人员没有把牙齿敲开，也没有只在培养皿里检查它的细胞，而是开发了一个完整的小鼠下颌骨、牙齿和下颌神经的系统。他们记录了当冰冷的液体接触到牙齿时的神经活动。

在正常小鼠中，这种寒冷触发了神经活动，表明牙齿感觉到了寒冷；而在缺乏TRPC5的小鼠中，或是在用一种阻断离子通道的化学物质处理过的牙齿上，情况并非如此。这正是离子通道能够感知寒冷的关键线索，而另一个离子通道TRPA1似乎也发挥了作用。随后，他们追踪TRPC5通道发现了一种特殊的细胞类型，即成牙本质细胞。于是这也就解释了，当一个牙本质暴露在人在咬一口冰棍时，那些TRPC5细胞会感觉到寒冷，并向大脑发出酸爽的信号。研究人员说，这种敏锐的感觉还没有像其他科学领域那样被广泛研究。牙痛可能不是一个时髦的研究课题，但它真的很重要，因为会影响很多人。Zimmermann指出，这一发现历时十多年。弄清楚特定分子和细胞功能是很困难的，她说。“好事多磨，好的研究可能就是需要很长的时间。”此外，Zimmermann还解释了一种古老的传统疗法是如何缓解牙痛的。她说：“在牙齿急性炎症期间是可以用丁香油来止疼的，因为它的主要成分含有一种化学物质，可以阻止‘冷传感器’蛋白质的产生。而且，丁香油已经在牙科治疗领域使用了几个世纪。”

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