口腔健康状况不佳可能会导致阿尔茨海默症！

长久以来，阿尔茨海默症一直都折磨着全人类的身心，全球患有阿尔茨海默症的有超过 3000 万人，然而不幸的是，我们暂时还没有找到治愈的方法，只能通过药物缓解病症。成千上万的研究人员投身于阿尔茨海默症的研究中，希望找到疾病背后的元凶，1 月 23 日发表在 Science Advances 上的一项研究提供了新思路，口腔健康状况不佳可能是导致阿尔茨海默症发生的一个风险因素。

目前尚不清楚牙龈疾病和阿尔茨海默症的因果关系，许多患有阿尔茨海默病的患者无法照顾好自己的牙齿。近来，一项私人赞助的研究证实，引起牙龈疾病的细菌不仅仅能在阿尔茨海默症患者的口腔中被发现，而且还存在于他们的大脑中。该研究还发现，口腔细菌会引起小鼠大脑出现阿尔茨海默症的典型解剖学变化。

图 | 一项新的研究发现，良好的口腔卫生可以帮助预防阿尔茨海默症（来源：Science Advances）

这项颠覆性的研究表明微生物感染可能与阿尔茨海默症发生有关。但是，尽管一些科学家们支持这个观点，但他们还是不能完全信服新研究中指出的牙龈卟啉单胞菌就是阿尔茨海默症的罪魁祸首。“我完全理解这种微生物可能是一个促成因素。但是我不太相信它会导致阿尔茨海默病。”哈佛大学附属马萨诸塞州总医院（MGH）的神经生物学家 Robert Moir 说道，他曾认为阿尔茨海默症患者大脑中的β-淀粉样蛋白斑块是一种防止微生物入侵的防御机制。

这项新研究由旧金山的生物技术创业公司 Cortexyme Inc. 赞助。其联合创始人 Stephen Dominy 是一名精神科医生，曾在 20 世纪 90 年代，他就开始对阿尔茨海默症可能具有传染性的想法产生了兴趣。当时，他正在加利福尼亚大学旧金山分校治疗艾滋病患者。一些患有艾滋病的阿尔茨海默氏症患者在服用抗病毒药物后，阿尔茨海默症症状得到了缓解。接着，Dominy 开始了一项在已故阿尔茨海默症患者的脑切片中寻找牙龈卟啉单胞菌的项目。在他的猜想得到初步证实后，他与企业家 Casey Lynch 一起创办了这家公司，Casey Lynch 研究生阶段也曾研究过阿尔茨海默症。

通过与欧洲，美国，新西兰和澳大利亚的实验室合作，Cortexyme 团队证实，在已故阿尔茨海默症患者的脑切片中的确存在牙龈卟啉单胞菌的足迹，同时他们还在患者的脊髓液中检测到牙龈卟啉单胞菌 DNA 的存在。在 50 多个阿尔茨海默症患者的大脑切片样本中，有超过 90％的切片样本都被发现存在 gingipains 酶的痕迹，这种酶由牙龈卟啉单胞菌分泌，具有毒性。gingipains 酶越多，大脑切片中的阿尔茨海默病相关蛋白 tau 和泛肽水平就越高。与此同时，同样规模的对照组（非阿尔茨海默症患者）大脑切片则具有较低水平的 gingipains 酶，阿尔茨海默症相关蛋白也更少。

为了探究这种细菌是否真的能引起阿尔茨海默症，研究小组每隔一天用牙龈卟啉菌擦拭健康小鼠的牙龈，持续 6 周以建立感染模型。接下来，他们在小鼠大脑中检测到了牙龈卟啉菌，与此同时，他们还发现神经元出现坏死，β淀粉样蛋白高于正常水平。在细胞实验中发现，gingipains 酶会破坏 tau 蛋白质。Tau 蛋白是一种脑蛋白，在阿尔茨海默症患者中常形成缠结。而 Tau 蛋白损伤可能会刺激缠结的形成。

图 | 阿尔茨海默症患者脑组织中的β-淀粉样蛋白（绿色）和牙龈卟啉单胞菌（红色）S. DOMINY 等，SCIENCE ADVANCES 5，（2019）（来源：Science Advances）

研究人员在动物实验中发现，一种能结合 gingipains 酶的药物比普通抗生素清除牙龈卟啉单胞菌的效果更好，还能减少β-淀粉样蛋白的产生和神经退行性的发生。Dominy 说，通过靶向 gingipains 酶可能可以阻断该酶为细菌提供的营养物质以及其他分子。该公司表示，在志愿者进行的初步测试中，类似的药物似乎是安全的，并且 9 名阿尔茨海默症患者接受药物后，显示出认知能力改善的迹象，并表示一项规模更大的研究定于今年开始。

尽管该论文提到了“因果关系的证据”，但 Dominy 进一步用实验表明“牙龈卟啉单胞菌会引起阿尔茨海默症”。他和 Lynch 还注意到，2018 年 10 月由伊利诺伊大学芝加哥分校团队在 PLOS ONE 上发表的一项研究也发现，牙龈卟啉单胞菌造成的口腔感染可导致小鼠脑内淀粉样蛋白的积聚和神经变性。

哥伦比亚大学的神经学家 James Noble 评论道，Cortexyme 开展的这项研究是迄今为止在阿尔茨海默症患者大脑中发现牙龈卟啉单胞菌的同类研究中规模最大的，而且它的“研究设计很全面”。James Noble 主要从事牙周病与阿尔茨海默症之间联系的相关研究。“这些想法尽管很新奇，但它们似乎越来越有吸引力。”

除了牙龈卟啉单胞菌，在阿尔茨海默症患者的大脑中还发现了其他病原体，其中包括可引起莱姆病的螺旋体细菌和一些疱疹病毒。MGH 的 Moir 和 Rudolph Tanzi 已经证明，大脑中的β-淀粉样蛋白能通过与入侵物结合，从而保护小鼠免受细菌和病毒感染。他们认为，这种保护机制过激会导致阿尔茨海默症标志性淀粉样蛋白斑块的积聚。

Moir 认为牙龈卟啉单胞菌可能是多种导致β-淀粉样蛋白累积和神经炎症发生的病原体中的一种。但他也怀疑细菌或其毒素是否可以可以直接导致阿尔茨海默症，这主要是因为近年来牙周病相关的其他研究并未总是与阿尔茨海默症有关。

纽约市非营利性阿尔茨海默症药物发现基金会的神经科学家和首席科学官 Howard Fillit 表示这项研究令人印象深刻，他说：“他们做了很多不同的实验，来确定 gingipains 酶是阿尔茨海默症的药物靶点。我认为这值得他们继续深入研究，我很高兴他们正在开展临床试验。”

美国患有牙龈疾病的的人几乎占美国成年人口的 50％，如果这些发现经得住检验，那么是否意味这些人都会患阿尔茨海默症？当然不是。不过，如果健康人想要降低患阿尔茨海默症的风险，Noble 表示，“我们能做的只是：刷牙和用牙线。”