遗传途径揭示了为什么心律失常导致心脏病发作

由加利福尼亚大学圣地亚哥分校领导的一个研究小组已经确定了一种遗传途径，该途径导致一些人在经历心脏病发作后出现心律异常或心律失常。他们还确定了可以阻断这一途径的候选药物。

该团队在1月28日发表于Nature Biomedical Engineering的一项研究中报告了他们的发现。加州大学圣地亚哥分校雅各布斯工程学院的生物工程学教授亚当恩格勒说：“我们现在知道很大一部分公众可能会在心脏病发作后出现继发性并发症，例如心律失常。”“我们已经确定了在某些患者中引起这种合并症的不良反应，并且可以开始开发治疗和预防它的药物。”

这种从心脏病发作到心律失常的途径是由位于基因组区域的基因突变引起的，称为9p21基因座。这些突变存在于约23%的人口中。

“过去的研究表明，9p21位点的突变可能与这些心血管疾病有关，但是对于为什么以及如何解释不了解。现在我们对这些问题有了具体的答案，”第一作者，生物工程博士生Aditya Kumar表示。恩格勒的实验室。

Engler，Kumar及其同事发现，当心脏病发作时，突变会激活该途径中的关键参与者 - 一种称为JNK的信号蛋白。正常的心脏细胞可以在心脏病发作后检查JNK。但是在具有突变的细胞中，JNK向下游靶标发送信号，最终破坏心脏细胞之间的电连接并导致它们失去同步。

研究人员还表示他们可以通过阻止JNK来逆转并防止这种伤害。他们使用了一种名为SP600125的分子。它是一种已知的JNK抑制剂，但根据Engler的说法，其衍生物尚未在临床上检测与9p21相关的心脏病，因为它们可能具有脱靶效应。

“在未来，我们设想心脏病患者可以对他们的基因组进行测序，如果他们有9p21突变，他们可以根据这种抑制剂给予药物，这样他们在心脏病发作时会更好，不会发展心律失常，“恩格勒说。

“在一道菜中心脏病发作”

该团队利用干细胞和水凝胶发现了他们的发现，这些细胞和水凝胶模仿心脏病发作后心脏如何变硬。恩格勒称之为“盘中心脏病发作”。水凝胶由称为甲基丙烯酸化透明质酸的生物材料制成，其可通过暴露于紫外光而不同程度地硬化。

研究人员首先将水凝胶加强到足以模仿健康心脏组织的僵硬度。然后，他们用来自诱导多能干细胞的心脏细胞接种凝胶。一些凝胶接种有从在9p21基因座中具有突变的个体获得的细胞。其他人接种来自没有突变的个体的细胞。之后，凝胶更加僵硬，模仿心脏病发作中发生的事情。

研究人员随后研究了心脏细胞如何应对这种压力。那些有突变的人因为电气连接不再完整而异常跳动。同时，没有突变的细胞继续正常击败。“非常值得注意的是，加强本身就足以引起我们在突变细胞中看到的变化，”恩格勒说。

“水凝胶是这里的技术，”Kumar说。“我们可以动态改变其刚度，以更好地模拟体内发生的压力。如果我们将细胞放在具有静态刚度的基质上，它们就不会表现出任何不利的表型。”正在进行的研究将检查这些影响是否会在实际患者组织中出现。该团队将进一步探索使用JNK抑制剂的治疗方法。

本文由加州大学圣地亚哥分校提供的材料重新发表。注意：材料可能已根据长度和内容进行了编辑。有关详细信息，请与引用的来源联系。