「学术荟萃」谢萍：冠心病合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征
阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是指在睡眠是上呼吸道反复塌陷、阻塞引起的出呼吸暂停和低通气，进而导致频繁发生低氧血症、高碳酸血症及睡眠结构紊乱，长期可导致多系统器官功能受损。国外资料显示：约4％的男性和2％的女性患有OSAHS，而我国报道OSAHS患病率约为4％。OSAHS是心血管疾病如缺血性心脏病、心律失常和高血压病的重要危险因素。其中，OSAHS可作为冠心病发生、发展的独立危险因素，而早期干预危险因素是减少心血管病负担的关键措施。炎性反应在OSAHS及其并发症的病理生理过程中扮演着重要的作用。中性粒细胞淋巴细胞比率（neutrophil－to－ lymphocyte ratio，NLR）和血小板淋巴细胞比率（platelet－to－lymphocyte ratio，PLR）作为最近研究的新型炎性标志物，其与心血管疾病的不良预后呈正相关。对于冠心病合并OSAHS患者的NLR、PLR有何变化？本研究将对此进行进一步探讨。
1.资料与方法
1.1 研究对象
本研究收集了2015年5月至2016年7月间就诊于甘肃省人民医院心血管内科行冠状动脉造影术确诊为冠心病并有不同程度夜间睡眠打鼾及白天嗜睡症状的患者257例，入院前均未行睡眠呼吸监测。入选标准：①25~80 岁的患者；②经冠状动脉造影确诊冠心病（至少有1支冠状动脉血管狭窄≥50％）③有一定程度的夜间睡眠打鼾症状。排除标准：①中枢性睡眠呼吸暂停；②合并慢性阻塞性肺疾病、哮喘等呼吸系统疾病；③确诊肿瘤或肿瘤标记物大于正常值3倍以上；④肝肾功能异常或其指标大于正常值2倍以上；⑤纽约心脏功能分级Ⅲ~Ⅳ级；⑥慢性炎症性疾病，如炎症性肠病或风湿性疾病等；⑦感染性疾病患者；⑧合并血液系统疾病患者；⑨既往应用持续气道正压通气治疗OSAHS者。最终有149例患者纳入本研究。
1.2 研究方法
1.2.1一般临床资料的获取：调取入选患者病历，获取基线资料，包括体重、身高、年龄、性别、用药情况、吸烟、饮酒情况及高血压病、糖尿病等基础疾病情况，通过身高和体重计算体重指数（body mass index，BMI）：BMI ＝体重（kg）/身高2（m2）。
1.2.2睡眠研究：所入选患者在我院鼾病科睡眠监测室进行多导睡眠监测，时间为晚22时到次日晨7时，保证受试者监测时间>7 h。使用美国Embla公司产多导睡眠监测仪（型号：N7000），可以记录手指血氧饱和度、体位、心率和鼾声指数等参数，所有睡眠监测数据均按照国际标准进行人工校正。参照《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南（2015版）》，计数睡眠过程中总的呼吸暂停和低通气的次数，记为睡眠呼吸暂停低通气指数（apnea hypopnea index，AHI），根据AHI将入选患者分为四组：对照组：AHI<5次/小时（n=33）；轻度OSAHS组：5次/小时≤AHI<15次/小时（n=31）；中度OSAHS组：15次/小时≤AHI<30次/小时（n=34）；重度OSAHS组：AHI≥30次/小时（n=51）。其他睡眠监测参数包括：氧减指数（oxygen desaturation index，ODI）、平均SaO2值、最低SaO2值、呼吸事件总数。
1.2.3血液样本的检测：所有患者禁食12小时后于次日清晨抽取静脉血，送我院检验中心由专业技术人员检测，采用迈瑞BC－5800全自动血液细胞分析仪检测中性粒细胞、淋巴细胞及血小板计数。
1.3 统计学处理
采用SPSS17.0统计软件进行数据分析处理，符合正态分布的数据采用均数±标准差（ ）表示。两组间的数据比较采用t 检验，四组间的数据比较采用方差分析，计数数据间的比较采用χ2检验。相关分析中，计量资料采用Pearson相关分析，计数资料采用Spearman相关分析。采用Logistic多因素回归分析OSAHS的危险因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2.结果
2.1 基线资料：
四组间基线资料对比显示：重度OSAHS患者BMI、AHI、ODI、平均SaO2值、最低SaO2值、呼吸事件总数较对照组差异均具有统计学意义（P<0.05）；其余各项指标四组间比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。
注：BMI：体重指数；ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂；CCB：钙拮抗剂；AHI：呼吸暂停低通气指数；ODI：氧减指数
2.2 四组间NLR、PLR的比较：
与对照组相比，重度OSAHS组患者血中NLR水平显著升高，P＜0.05。四组间PLR水平差异无统计学意义。见表2。
注：NLR：中性粒细胞淋巴细胞比率；PLR：血小板淋巴细胞比率。*:与对照组比较，P<0. 01。
2.3 相关分析：
与NLR相关的指标有：AHI、呼吸事件总数、ODI（分别为：r=0.224, P=0.006; r= 0.242, P=0.003; r=0.193, P=0.029）,与其他指标无相关性。与PLR相关的指标有：呼吸事件总数、最低血氧值（分别为：r=0.177, P=0.03; r= －0.241, P=0.003）。
2.4 影响OSAHS危险因素的Logistic多因素回归分析：
NLR、呼吸事件总数、2型糖尿病及吸烟均为影响OSAHS的危险因素。见表3。
注：BMI：体重指数；NLR：中性粒细胞淋巴细胞比率；PLR：血小板淋巴细胞比率。CI：置信区间，P＜0.05表示差异具有显著性。
3.讨论
炎症在OSAHS的病理生理过程中起关键作用。既往研究表明，OSAHS患者的炎症标志物水平增加（如C－反应蛋白、白介素－6等），炎症反应继发的内皮功能障碍在冠状动脉疾病、动脉粥样硬化及其他心血管并发症发展中起关键作用。有研究报道，中性粒细胞凋亡的失调和粘附分子的表达增加在OSAHS导致动脉粥样硬化过程中起重要作用[5]。
OSAHS的特点为睡眠过程中反复出现的间歇性缺氧，离体实验表明间歇性缺氧能选择性激活核因子（NF－κB）依赖性转录，粒细胞集落刺激因子和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子是NF－κB的靶基因，OSAHS患者中白细胞的NF－κB的表达比对照受试者中显著增加。由于NF－κB在炎症反应的发生和心血管疾病的进展中起重要作用，夜间的反复缺氧/再氧合被认为是慢性炎症的触发因素，其随后促进动脉粥样硬化和其他代谢紊乱。
白细胞计数是反应体内炎症程度的良好标志物，最新研究报道：NLR作为炎症反应的标志物优于白细胞计数。NLR包含了两种白细胞亚型的信息，反映了体内中性粒细胞与淋巴细胞水平的平衡状态，较单一指标更能反映全身性炎症状态。中性粒细胞通过分泌各种炎性介质，代表了活化的、正在进行的、非特异性的炎症过程。并且它可在损伤组织修复的过程中起作用，而与此相反，活化的中性粒细胞释放多种蛋白水解酶，又能促进组织破坏。另一方面，淋巴细胞是免疫系统调节途径中的主要细胞。虽然确切的机制仍不十分清楚，但低淋巴细胞计数与冠心病和晚期心力衰竭患者的不良结局相关。另有研究提出低淋巴细胞计数代表皮质醇释放增加导致较高程度的生理应激，从而表现为调节免疫应答降低。此外，淋巴细胞亚群——调节性T淋巴细胞，可能通过控制和调节炎症反应而在动脉粥样硬化中发挥抑制作用。由此可见NLR比单个参数更有预测性。因此，NLR作为廉价的、易于获得和检测的指标，在炎性反应的预测和临床实践的应用有重要作用。
NLR在既往的研究中被认为是许多慢性疾病，如肺栓塞、恶性肿瘤和牛皮癣相关的炎症标志物。近期研究提示NLR的增加与心血管事件强烈相关，Williams等研究表明，中性粒细胞的活化使冠状动脉斑块不稳定，从而引起冠状动脉闭塞、血栓形成及心肌梗死等临床状况，其表现为NLR的升高。Azab等[14]研究报道在一组非ST段抬高型心肌梗死患者中，NLR升高与死亡率升高有关。在NLR与OSAHS的相关性研究中，Jun－ichi等[6]研究发现，NLR升高与OSAHS的严重程度相关，并且通过CPAP治疗能显着降低NLR。Altintas等通过多中心回顾性研究得出以下结论：NLR是快速、廉价且容易检测的新型炎症标志物，是反映OSAHS严重程度的替代标志物。在本研究中，我们发现冠心病合并不同程度OSAHS患者中，NLR与AHI呈正相关，NLR与OSAHS的严重性之间有显着的相关性。
本研究中未观察到四组间PLR间有显著性差异，仅观察到重度OSAHS组PLR与轻度组相比有升高趋势，该结果与Yeo等的研究有相异之处，其可能的原因是：Yeo的研究入选对象为单纯OSAHS患者，不合并冠心病；而本研究入选的为冠心病合并不同程度的OSAHS患者，冠心病的不同严重程度可能对PLR的结果产生影响。另外，由于本研究为回顾性研究，存在一定局限性，需要大样本前瞻性研究及实验研究来进一步证实。
作者：吴文翔 谢萍 李剑锋 王娟 闫恒瑜 尚建军 杜雷平