肝病与代谢病月报（2021年8月•第8期）——儿童非酒精性脂肪性肝病
前言《肝病与代谢病月报》依托杭州师范大学肝病与代谢病研究所、浙江疑难肝病协作组以及长三角脂肪肝临床中心区域联盟，以知识服务为原点，立足于临床，以学术性、专业性为导向，设立学术前沿与临床荟萃两大栏目，通过文献分享、专家点评、病例分享等，引领学术前沿、解析热点难点，助力提升肝病与代谢病的临床诊治与临床研究水平。
本期《肝病与代谢病月报》聚焦儿童非酒精性脂肪性肝病，分享最新学术前沿文献6篇及系统性红斑狼疮（SLE）合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）病例1例。
本期责编
林艳
杭州师范大学附属医院儿科主任医师
从事儿科临床和教学工作30余年，曾在上海复旦大学附属儿科医院进修，有丰富的儿内科临床诊治经验，尤其是小儿内分泌疾病的研究与诊治，擅长治疗儿童肥胖症、脂肪肝、矮小症、性早熟等疾病。
主编致辞随着全球儿童肥胖率的逐年增加，中国作为肥胖儿童绝对人数最多的国家，在2016年的中国九城市7岁以下儿童单纯性肥胖流行病学调查中显示，超重儿童检出率达8.4%，肥胖儿童4.2%。肥胖发病呈低龄化趋势发展，且肥胖作为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的独立危险因素，已让儿童NAFLD成为儿童最常见的慢性肝病。
Younossi等学者进行的一项meta分析显示，儿童NAFLD的患病率达10%，肥胖儿童NAFLD的患病率40%-70%。而大多数NAFLD儿童可能是没有临床症状的，已有学者提出，建议对所有肥胖儿童及青少年（BMI＞95%）进行肝功能筛查和超声检查，但值得注意的是，肝功能中丙氨酸氨基转移酶（ALT）对NAFLD敏感性并不高，且同样超声对中度至重度脂肪变性具有高敏感性和特异性，但对轻度脂肪变性可能存在漏诊。
儿童非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）其疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝纤维化和肝硬化，其诊断金标准是肝活检，肝活检是区分脂肪性肝炎和进展性肝纤维化的可靠手段。但考虑到儿童的特殊性，目前肝活检在儿童NAFLD仍无法大量开展，我们十分需要探索儿童肝脏脂肪变性及纤维化程度的无创诊断手段，包括肝脏磁共振质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）、肝脏瞬时弹性成像等，许多应用于成人的无创诊断方式在儿科研究中仍有待证实。
儿童NAFLD的危险因素在目前的研究中，男性的NAFLD患病率高于女性，这与雌激素具有抗炎和胰岛素敏化作用有关。营养过剩、高果糖、反式脂肪酸和饱和脂肪酸的过多摄入均构成儿童NAFLD的危险因素。另外儿童肠道菌群失调、遗传因素、环境因素也促成了儿童NAFLD的发生和进展。
儿童NAFLD的管理和治疗不同于成人，更需要长期的生活方式干预，推荐低热量饮食和合适的运动计划，同时对NAFLD合并症，胰岛素抵抗、高脂血症、阻塞性睡眠呼吸暂停综合症进行多学科管理，改善临床预后。目前在药物治疗中，二甲双胍可改善胰岛素抵抗并减少肝脏脂肪变性，维生素E作为抗氧化剂可以改善儿童肝纤维化的进展，多不饱和脂肪酸及益生菌也在儿童NAFLD起到保护作用。
重要文献速览01PUTRA- Adol研究：用于评估跟踪与心脏代谢风险因素相关的饮食模式及其与马来西亚青春期非酒精性脂肪肝、颈动脉内膜厚度和心理健康的前瞻性关系的观察性随访研究摘要引言：越来越多的证据表明，青少年摄入饮食质量通常较差，但在非传染性疾病的早期表现方面没有得到充分的评估。本研究的目的：(1)研究追踪与心脏代谢危险因素相关的经验饮食模式，(2)评估以高能量饮食和添加糖为特征的经验饮食模式与心脏代谢危险因素、非酒精性脂肪肝、颈动脉内膜-中层厚度和心理健康之间的未来关系。分析方法：PUTRA- Adol是一项前瞻性随访研究，于2016年从马来西亚半岛南部三个州招募933名马来西亚青少年(当时13岁)。计划举行两阶段：第一阶段将涉及收集社会经济、身体活动、饮食摄入、心理健康、身体形象、冒险行为、日照、家庭功能和女性月经信息；第二阶段的数据收集将集中于直接评估，如静脉血生化检测、人体测量、肝脏和双侧颈动脉的超声成像将采用降阶回归确定16年经验性饮食模式的Z评分。多水平模型将用于评估经验饮食模式的追踪和经验饮食模式、心脏代谢健康、非酒精性脂肪肝、颈动脉内膜-中层厚度和心理健康之间的前瞻性分析。论述：这项研究收集的结果将为经验饮食模式、心脏代谢危险因素、非酒精性脂肪肝、早期动脉粥样硬化和心理健康之间的未来关系提供证据，青少年时期的高饮食能量密度和添加糖可能与心脏代谢危险因素、非酒精性脂肪肝、颈动脉内膜-中层厚度和心理健康之间存在关系。原文出处：Appannah G, Emi NA, Magendiran M, et al. PUTRAAdol study: protocol for an observational follow-up study to assess the tracking of dietary patterns linked to cardiometabolic risk factors and its prospective relationship with non-alcoholic fatty liver disease, carotid intima-medial thickness and mental wellbeing during adolescence in Malaysia. BMJ Open 2021;11:e044747. doi:10.1136/ bmjopen-2020-0447402
转氨酶升高会增加超重和肥胖儿童出现血糖异常的风险摘要背景：有证据表明，在横断面研究中，非酒精性脂肪肝 (NAFLD) 会增加儿童发生血糖异常的风险。然而，在纵向研究中，NAFLD 可能在多大程度上导致血糖异常风险仍不确定。目的：我们调查了作为 NAFLD 指标的丙氨酸转氨酶 (ALT) 水平升高是否可以作为儿童未来血糖异常的预测指标。方法：我们对来自莱比锡儿童队列的 510 名超重和肥胖儿童的纵向数据进行了长达11 年的生存分析。结果：超重/肥胖和 ALT 值升高的儿童未来发生血糖异常的风险增加了 2 倍以上（风险比 2.59，95% 置信区间 1.49 至 4.50；P< 0.01），与年龄、性别和 BMI-SDS 无关。
结论：转氨酶升高是血糖恶化的早期预测指标。因此，应进一步将 NAFLD 作为早期预防 2 型糖尿病的危险因素和治疗靶点加以解决。原文出处: Koutny F, Stein R, Kiess W, Weghuber D, Körner A. Elevated transaminases potentiate the risk for emerging dysglycemia in children with overweight and obesity. Pediatric Obesity. 2021;e12822. https://doi.org/10. 1111/ijpo.1282203
铁蛋白是肥胖儿童非酒精性脂肪肝的关键危险因素
摘要
背景：肥胖儿童血清铁蛋白与非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 之间的关联尚不清楚。本研究旨在调查血清铁蛋白是否可以作为 NAFLD 的独立预测因子。
方法：根据肝脏超声结果，共纳入347例肥胖儿童。其中，对95例NAFLD患者和95例非NAFLD患者进行性别、年龄、血压和体重指数匹配，铁蛋白与NAFLD风险关联的优势比（OR）和95%置信区间（CI）分别进行分析。
结果：倾向评分匹配后，NAFLD患者的铁蛋白值显著高于非NAFLD组。在多元逐步逻辑回归分析中，丙氨酸氨基转移酶和铁蛋白与 NAFLD 密切相关。中高水平的铁蛋白会增加 NAFLD 的风险，矫正后的 OR 分别为 3.298（95% CI：1.326-8.204）、7.322（95% CI：2.725-19.574）。铁蛋白被证明是 NAFLD 的最佳预测因子，敏感性和特异性分别为 60.0% 和 77.9%，曲线下面积为 0.733。
结论：结果表明，血清铁蛋白可作为肥胖儿童 NAFLD 的预测因子。
原文出处：Zhang J, Cao J, Xu H, et al. Ferritin as a key risk factor for nonalcoholic fatty liver disease in children with obesity. J Clin Lab Anal 2020;00:e23602.04目的：目前没有针对儿童非酒精性脂肪肝 (NAFLD) 的特定治疗方法，但最近的研究表明，维生素 E 可能有效。因此，我们对维生素 E 用于治疗儿科 NAFLD 的试验进行了荟萃分析。方法：我们搜索了 PubMed、Embase、Scopus 和 Cochrane 图书馆数据库，以找出 2020 年 3 月之前发表的研究维生素E治疗儿童NAFLD效果的相关文章。结果：结果表明，维生素 E 可显著降低低密度脂蛋白 (LDL) 和总胆固醇 (TCHO) 水平，但其他指标未见显著变化，包括体重指数（BMI）、甘油三酯（TG）水平、高密度脂蛋白（HLD）水平、空腹胰岛素水平、稳态模型评估（HOMA-IR）、丙氨酸转氨酶（ ALT) 水平、天冬氨酸转氨酶 (AST) 水平、谷氨酸转肽酶 (GGT) 水平、气球样变性和纤维化 (P > 0.05)。虽然NAS的P值小于0.05，但证据不足。我们还发现，如果干预时间不大于 12 个月，维生素E 治疗会显着提高空腹血糖 (FSG) 水平。结论：维生素E疗法可在一定程度上改善血脂，但对儿童肝功能及肝组织的影响不明显，该疗法提高FSG水平的发现尚需进一步研究。原文出处：Lin M, et al. Vitamin E in paediatric non-alcoholic fatty liver disease: a meta-analysis. Clin Res Hepatol Gastroenterol (xxxx), https://doi.org/10.1016/j.clinre.2020.08.00805
接受标准生活方式管理建议的儿童脂肪肝的进展背景与目的：非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是儿童中最常见的慢性肝病，然而对其在青年人中的结局还知之甚少。方法：我们比较了2005年至2015年在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)临床研究网络内的2项双盲、随机的临床试验中接受安慰剂和标准生活方式管理建议的139例NAFLD患儿（74%男性，64%白人，71%西班牙裔；平均年龄，13±3岁；年龄范围，8-17岁）中122例的配对肝活检。我们用回归分析法分析了临床变量的基线和纵向变化的组织学改变。结果：在注册时，31%的儿童确定患有NASH,34%的儿童患有临界的1区的NASH,13%的儿童患有临界的3区NASH,21%的儿童患有脂肪肝但无NASH。在1.6±0.4年的平均时间内，29%的儿童临界的或明确的NASH消失，而18%的脂肪肝或临界的NASH儿童发展为明确的NASH。34%的儿童纤维化改善，但23%的儿童恶化。36%的儿童出现了明确的NASH或纤维化进展，11%的儿童出现了两者。NASH或纤维化的改善率为52%，两者均有改善有20%的儿童。队列中的5%出现2型糖尿病。NASH和/或纤维化的进展与青少年年龄、腰围增大、丙氨酸或谷草转氨酶水平、基线时总脂蛋白和低密度脂蛋白胆固醇水平、丙氨酸转氨酶和血红蛋白A1C水平升高有关(P<0.05)。NASH和/或纤维化的进展还与γ-谷氨酰转移酶水平升高和2型糖尿病的发展有关(P<0.01)。γ-谷氨酰转移酶水平的增加也与任何改善的可能性降低有关(P=0.003)。结论：在临床试验的安慰剂组中，三分之一的NAFLD儿童在2年内有进展的组织学特征，与肥胖和血清氨基转移酶水平的增加和葡萄糖稳态的失衡有关。原文出处：Xanthakos SA, Lavine JE, Yates KP, Schwimmer JB, Molleston JP, Rosenthal P, Murray KF, Vos MB, Jain AK, Scheimann AO, Miloh T, Fishbein M, Behling CA, Brunt EM, Sanyal AJ, Tonascia J; NASH Clinical Research Network. Progression of Fatty Liver Disease in Children Receiving Standard of Care Lifestyle Advice. Gastroenterology. 2020 Nov;159(5):1731-1751.e10. doi: 10.1053/j.gastro.2020.07.034. Epub 2020 Jul 23. PMID: 32712103; PMCID: PMC7680281.
ALT正常上限的修订有助于评估有非酒精性脂肪性肝病的肥胖儿童的轻度肝损伤背景：血清谷丙转氨酶(ALT)水平是评价非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)肝损害的重要指标。然而，目前公认的正常血清ALT (ULN-ALT)上限存在争议，可能过高。方法：对1638名6～16岁儿童进行分析，其中体重指数正常儿童507名（健康儿童500名，NAFLD儿童7名），超重儿童199名，肥胖儿童932名。我们用血清ALT水平的95%作为修订后的ULN-ALT对500例中国健康儿童的ULN-ALT进行了重新评估。超声检查用于确定脂肪肝。结果：在超重男生(r=0.399,P<0.001),肥胖男生(r=0.398,P<0.001),肥胖女生(r=0.392,P<0.001)中，血清ALT水平与体重指数(BMI)呈显著正相关。ALT>50、25～50和≤25U/L的肥胖男生NAFLD患病率分别为93.6%、75.8%和37.9%；ALT>40、20～40和≤20U/L的肥胖女生NAFLD患病率分别为81.6%、67.9%和20.6%。结论：儿童血清ALT水平与BMI异常显著相关，提示建立儿童血清ULN-ALT的临界值需要严格的BMI阈值。此外，修订后的血清ULN-ALT可以发现NAFLD肥胖儿童的轻度肝损伤。原文出处: Lu Y, Wang Q, Yu L, et al. Revision of serum ALT upper limits of normal facilitates assessment of mild liver injury in obese children with non-alcoholic fatty liver disease. J Clin Lab Anal. 2020;00:e23285. https://doi.org/10.1002/jcla.23285典型病例分享
系统性红斑狼疮（SLE）
合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）
患儿，女，11岁11月，因体检发现肝功能异常2月余于2020年5月26日入住杭州师范大学附属医院肝病科。
患儿从小矮小，2018-5月（9岁11月），身高116.2cm，在浙江大学附属儿童医院生长激素激发试验峰值4.54ng/dl，诊断生长激素缺乏症，开始生长激素治疗，2019年4月因为性征发育，开始促性腺激素释放激素类似物加生长激素联合治疗。
2020-3-20当地A医院体检发现肝功能异常，自诉无明显不适。立即停用促性腺激素释放激素类似物，继用生长激素，2020年3月23日在当地B医院住院，给予护肝降酶等治疗，停用“生长激素”，04-23复查肝功能ALT80U/L后出院。出院后继续护肝治疗。此后反复肝功能异常，无明显不适。
身高：133.4cm，体重：34kg（BMI：19.1）。神清，精神可，皮肤黏膜无黄染，未见肝掌、蜘蛛痣，无咖啡斑，浅表淋巴结未及肿大，无特殊面容，高腭弓，颈软，无颈蹼，心肺无殊。腹部彭隆，全腹无压痛，无反跳痛，肝脾肋下未及，Murphy’s征阴性，肝上界于右锁骨中线第五肋间，肝区无明显叩痛。双下肢无水肿，神经系统检查阴性。腹脂3cm，乳房B3-4期，两乳距离略大。
2、肝功能
血常规：WBC6.3*10^9/L，HB128g/L，PLT395*10^9/L。
空腹胰岛素：（2019-12-14）132.9pmol/L（21-122pmol/L）
生化（2020-3-23）：UA364μmol/L，TG2.15mmol/L，Glu4.71mmol/L。
乙肝标志物：HBcAb阳性，余均阴性。铜蓝蛋白：318mg/L
腹部B超（2019-10-04）：未见明显异常；（2020-3-22）：肝内回声改变。
染色体基因芯片分析（CMA）（2019年2月12日浙江大学医学院附属医院）：本次检出22q11.21q11.22的缺失变异为“临床致病性CNV”，提示与“22q11.21缺失综合征”相关。
3、生化：TB7.1μmol/L，ALB43.2g/L，Glob34.5g/L，ALT253U/L，AST162U/L，AKP242U/L，UA520μmol/L，TC5.23mmol/L，TG1.79mmol/L，LDL3.32mmol/L；
乙肝三系：HBcAb阳性，余均阴性。
自身抗体：ANA（1：100），余阴性；
甲功：TT32.57nmol/L（0.88-2.41），FT3 7.31 pmol/L（2.63-5.70），TPO-Ab7.42IU/ml，TG-Ab396.41IU/ml；
空腹胰岛素：151.3pmol/L（12.9-84.7）
类胰岛素样生长因子1：443ng/ml（143-693）；
免疫功能：IgG：14.7g/L，IgA：3.6g/L，IgM：2.7g/L；
其他肝炎病毒系列、尿常规、粪常规：均无殊。
铜蓝蛋白：0.33g/L，24小时尿铜：13.3μg/24h
腹部B超：脂肪肝；
肝脏弹性成像：CAP264dB/m，E5.3kPa
上腹部CT：肝脏密度稍减低；
头颅MRI增强：提示垂体左叶信号欠均匀，筛窦炎性病变。
人体成分分析：体脂百分比31.8%。
肥胖评估：肥胖。
2020-6-10肝活检镜下：肝组织2条，长分别为0.7cm、1.2cm，内见8个汇管区，肝小叶结构存在，肝细胞脂肪变性约占30%，散在分布，小叶内炎症约2灶/20HPF，气球样变少见，可见多量的嗜酸性小体，汇管区轻度扩大，淋巴细胞浸润，汇管区周围肝细胞内见糖元核。
诊断：（肝穿活检）结合临床，符合非酒精性肝病NAS=4（脂肪变1分，小叶内炎症2分，气球样变1分），NASH-Bordrerline纤维化Ia期EASL（2016）：SAF=4(脂肪变S1，活动度A2，纤维化F1)， 早期NASH伴轻度纤维化。
4、1）肝功能不全
2）脂肪肝
3）生长激素缺乏症
出院后继续在我院肝病科门诊和儿科内分泌门诊随访，予护肝和生长激素治疗。
20-8-7肝脏脂肪PDFF测定：肝脏脂肪含量轻度增高，肝脏脂肪定量：肝左叶脂肪分数7.2%，肝右叶脂肪分数13.2%（最小值12.3%，最大值14.1%），全肝平均脂肪分数12.14%。
第二次住院病史1、入院查体：一般情况可，皮肤无瘀斑、出血点，心肺无殊。腹部膨隆，余无殊。
2、入院前辅助检查：本院糖化血红蛋白：糖化血红蛋白Alc5.3%，糖化血红蛋白Al6.5%，
血常规+SCRP：白细胞5.19*10^9/L，血红蛋白124g/L，血小板计数42*10^9/L，异型淋巴细胞（镜检）4%。
本院生化检验（门诊）：丙氨酸氨基转移酶54U/L，天门冬氨酸氨基转移酶46U/L。
脂肪肝检查（免疫）：白细胞介素-6 3.01pg/ml，C-肽2.50ng/ml，胰岛素131.87pmol/L。
3、入院后辅助检查：自身抗体：抗核抗体阳性（1：100稀释），ds-DNA抗体弱阳性（+-），核糖体P蛋白抗体阳性（+），核小体抗体弱阳性（+-）。
血沉：32mm/h。
骨髓检验：颗粒型巨核细胞17个/25，产板型巨核细胞8个/25，裸核巨核细胞个/25。
抗中性粒细胞胞浆抗体+白介素-6：ANCA（核周型）阳性（+），抗肾小球基底膜抗体弱阳性（+-）。
血常规+SCRP+血沉：白细胞5.19*10^9/L，血红蛋白120g/L，血小板计数101*10^9/L，网织红细胞1.75%。血沉29mm/h。
诊治经过：入院后检测发现自身阳性，考虑SLE，即转入我院风湿免疫科治疗。根据2017ACR/EULAR SLE分类标准：（入组标准ANA＞1：80）发热2分，脱发2分，血小板减少4分，抗ds-DNA抗体阳性6分，总分14分，大于10分，符合SLE诊断。评估患者病情，排除肺结核和排除眼底及视网膜疾病后，2021-3-2起予强的松片10mg 口服QD抗炎，羟氯喹100mg口服QD免疫调节治疗，加用碳酸钙片0.75g口服QD预防骨质疏松。2021-3-5复查血小板101*10^9/L，较前明显升高，血沉29mm/h，呈下降趋势。治疗有效，21-3-7带药出院，定期门诊复诊。
1）系统性红斑狼疮
2）22号染色体缺如综合征（22q11.21缺失综合征）
3）非酒精性脂肪性肝病
4）生长激素缺乏症
5）胰岛素抵抗
出院后情况患儿出院后强的松片逐渐减量至5mg口服QD维持，6月12日开始血小板又逐渐下，即给予强的松片增加至15mg口服QD抗炎，继用羟氯喹100mg口服QD免疫调节治疗，加用碳酸钙片0.75g口服QD预防骨质疏松，21-7-20予完善硫唑嘌呤基因检测，根据检测结果决定下一步诊疗方案。
系统性红斑狼疮(SLE)是一种可累及全身多系统多脏器的自身免疫性结缔组织病，尤其好发于青年女性。大量研究报道SLE的发病与基因遗传、内分泌、EB病毒感染等因素有关。SLE的临床表现多样，早期可仅表现为皮疹、发热、口腔溃疡、单个关节炎等，后期则可出现三系血细胞减少、多关节肿痛、认知障碍、间质性肺炎、腹痛、腹泻等多系统损伤的表现。肝脏具有诱导免疫耐受的作用，是免疫介导性损伤的靶器官之一，狼疮性肝损伤是SLE的常见并发症之一。目前诊断狼疮性肝损伤的“金指标”是肝穿刺活检。
因近年来诊断技术及水平的提高，SLE肝损伤诊断率较前明显升高，但在临床工作中极易与病毒性肝炎 、药物性肝炎及自身免疫性肝炎（AIH）混淆 ，病毒性肝炎及药物性肝炎在临床工作中不难鉴别，可以通过血清学抗体及药物应用史以鉴别诊断，但当两种疾病同时存在时，就给诊断带来一定难度 ，这要求医生在临床工作中提高对SLE肝损伤患者的情况认识；但较难鉴别的主要是AIH，二者均为自身免疫性疾病，不典型临床症状可无明显差别，均可造成肝损伤，均存在自身抗体阳性，但AIH 自身抗体中以血清 ANA、ASMA阳性为主要标志，而 SLE以 抗 ds—DNA抗体、抗组蛋白抗体 、抗 nRNP抗体、抗 Sm抗体 、SSA、SSB抗体等为特异实验室标志。目前认为肝脏组织病理学是区别二者的主要方式，AIH病理主要表现为中重度肝炎，可见大片坏死组织改变 ；SLE病理表现为轻中度肝炎，可见点状坏死，肝细胞肿胀明显等为主要特点；不同病理改变提示其可作为二者鉴别的一个重要方法。
主 办：
杭州师范大学肝病与代谢病研究所
杭州师范大学附属医院代谢病中心
学术支持：
浙江省数理医学学会肝病专业委员会
浙江省疑难肝病协作组
长三角脂肪肝临床中心区域联盟
杭州文广集团 / 肝胆相照平台
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