丙肝治疗新药介绍

在全世界范围内，丙肝（HCV）是最为常见的肝脏疾病之一，也是全人类共同面临的公共卫生问题。据估计，全球约有3%的人口（约1.5亿人）受丙肝影响。丙肝素有“沉默杀手”之称，因为大多数患者感染后并无明显症状。倘若得不到及时治疗，丙肝可能会导致肝纤维化、肝硬化、乃至肝细胞癌等严重后果。但由于基因型异质性和耐药性等复杂原因，历史上看，丙肝的有效治疗一直是个难题。近年来，随着现代医学的不断发展，人类彻底改写了丙肝的治疗格局，陆续获批上市的几款新药，更是让人看到了治愈丙肝这一顽疾的希望。

作为全球丙肝大国，中国的感染者约有1000万人，是全球感染人数最多的国家之一，其中，HCV基因1、2、3和6型占全部病例的96%以上。可喜的是，这些陆续问世的新药很多都已迅速引入中国，尤其是在中国国家药监局（NMPA）实施药品审评审批制度改革以来，境外新药进入中国的时间差正在逐渐缩短。在世界肝炎日之际，我们来回顾一下近年来在中国获批的几款重磅丙肝药物/疗法。

▲近年来中国获批的丙肝药物（医药观澜整理）

迎来无干扰素治疗时代的2017年

众所周知，干扰素与利巴韦林曾是丙肝治疗的一线药物，尤其聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b上市后，一度引领着整个丙肝市场。而中国丙型肝炎病毒感染者首次迎来无干扰素治疗时代，要回到2017年中国批准上市的丙型肝炎直接抗病毒药（DAAs）说起。

百立泽和速维普

2017年4月28日，百时美施贵宝（BMS）宣布，百立泽（盐酸达拉他韦片）和速维普（阿舒瑞韦软胶囊）作为首个全口服直接抗丙肝病毒联合治疗方案，于近日获得NMPA批准，用于治疗成人基因1b型慢性丙型肝炎（非肝硬化或代偿期肝硬化）。此外，百立泽同时被批准与其它药物如索磷布韦联合，用于治疗成人泛基因型（即基因1-6型）慢性丙型肝炎病毒感染，这也是唯一被中国《丙型肝炎防治指南》推荐用于治疗泛基因型的全口服联合治疗方案。

百立泽是首个NS5A抑制剂，靶向作用于NS5A蛋白并直接破坏其正常功能。速维普则是一种NS3蛋白酶抑制剂，与丙肝病毒NS3蛋白结合，从而抑制其活性。研究表明，针对丙型肝炎病毒两个部位的作用可以多个环节抑制丙型肝炎病毒的复制，从而使“敌人全军覆没”。

根据纳入中国大陆患者的临床研究结果，百立泽和速维普联合治疗方案针对基因1b型慢性丙肝患者的治愈率达91%-99%，且安全性与耐受性良好。新疗法具有疗程短、服用方便的特点，同时可让丙肝患者在疲劳程度方面得到一定缓解，提高生命质量。据统计，中国大约有1000万丙肝病毒感染者，从基因分型上看，丙肝患者以基因1b型比重最大，约占56.8%。该联合治疗药物的获批，标志着丙肝治疗在中国进入了一个全新时代，为基因1b型丙肝患者提供了一个可以获得治愈的新选择，而此后获批的几款药品也是针对该基因型。

奥莱森

2017年8月24日，强生旗下的西美瑞韦以商品名奥莱森在中国获批上市（批准文号H20170349）。强生也因此成为继BMS之后，第2家在中国上市口服丙肝新药的药企。奥莱森是一种HCV非结构蛋白NS3／4A蛋白酶抑制剂，2013年11月美国FDA批准与利巴韦林联合治疗肝硬化的成人无既往治疗史或经既往以干扰素为基础的疗法治疗失败的慢性丙肝基因l型患者。

FDA是主要依据三项关键性的3期临床试验，其中，“QUEST-1”和“QUEST-2”研究显示，西美瑞韦治疗组中有80％（vs 50％）的无既往治疗史患者在治疗结束后12周时达到了SVR；在“PROMISE”研究中，西美瑞韦治疗组中有79％（vs 37％）的经既往治疗后复发患者在治疗结束后12周时达到了SVR。不过在2018年5月，强生向NMPA申请了西美瑞韦胶囊的注册批准证明文件在中国注销，原因尚未可知。

索华迪

2017年9月20日，吉利德的丙肝新药索磷布韦以商品名索华迪在中国获批上市，用于与其他药物联合，治疗成人及12-18岁青少年的全基因型（1-6型）丙型肝炎病毒感染。索华迪是一种NS5B多聚酶核苷抑制剂，又称为“吉一代”。在一项2期临床试验中，索华迪与利巴韦林联合用药12周后，对丙肝2型与3型患者的治愈率可达到100%。早在2013年，该药就被FDA批准用于慢性丙肝。这彻底变革了丙肝的治疗，索华迪成为首个无需干扰素，就能高效治愈丙肝的治疗方案。此外，它没有严重的副作用，耐药性也很难产生。

这款丙肝直接抗病毒药物的横空出世开启了丙肝的终结之路。学界著名期刊《Cell》杂志在专文中曾提到索磷布韦是“这一代人在公共卫生领域取得的最重要成就之一”。此后，索磷布韦还成为了诸多治疗方案中的主要成分，与丙肝病毒蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂等联用，治疗广泛的丙肝人群。

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3D方案

2017年9月21日，吉利德科学公司的索磷布韦片和艾伯维公司的奥比帕利片、达塞布韦片（又称3D方案）获得NMPA批准上市，用于治疗成人基因1型慢性丙型肝炎，包括无肝硬化或伴代偿期肝硬化患者。此方案为全口服，疗程为12周，无干扰素，包含3种直接抗病毒药物，可针对丙肝病毒生命周期的3个主要靶点，抑制丙肝病毒的复制。其中，奥比帕利片和达塞布韦片均为一种NS5B抑制剂。

在针对基因1b型的亚洲慢性丙型肝炎患者的3期临床研究数据表明，无论患者是否伴代偿期肝硬化、既往是否接受过治疗，在接受为期12周的奥比帕利联合达塞布韦钠方案治疗后，持续病毒学应答（SVR12）为99.5%～100%，实现临床治愈，这一新标杆将成为后继者持续追赶的目标。

新药辈出的2018年

2017年对于中国而言，是丙肝药物丰收的一年。药监局以前所未有的速度批准了多款新型丙肝治疗药物，这一度改变了中国的丙肝治疗市场。随着口服直接作用抗病毒药物的问世，凭借其极高的安全性和有效性，客观上给干扰素类药物带来了巨大冲击。然而，科学并未止步于此。

3D方案疗程由12周缩短至8周

2018年3月2日，艾伯维宣布3D方案治疗基因1b型、初治、轻度至中度肝纤维化（F0-F2）慢性丙型肝炎患者，疗程可缩短至8周。彼时，中国已上市的丙肝直接抗病毒方案治疗周期普遍在12周以上。根据艾伯维公告，这是迄今为止在中国获批的丙肝治疗周期最短的治疗方案，对于这部分患者可减少药物暴露量，降低医疗成本，有助于提高依从性。

此次获批基于一项3b期临床研究（GARNET）数据的支持。结果显示，无肝硬化（F0-F2）的初治基因1b型丙型肝炎患者，使用3D方案连续治疗8周后，持续病毒学应答率（SVR12）达99%（n=147/148）。3D方案的获批，无疑将为中国丙肝的防治提供有力的支持。

择必达

2018年4月28日，默沙东公司重磅丙肝新药择必达在中国获批上市，用于治疗基因1、4型慢性丙肝成年患者。择必达由两种新化学实体（NCEs）组成，分别为NS5A抑制剂艾尔巴韦和NS3/4a蛋白酶抑制剂格拉瑞韦。2016年，这款新药获美国FDA批准上市。临床研究显示，该产品只需每天一片单药治疗，就能在12周的疗程里，有效控制基因1b型患者的病情，且无需联合利巴韦林进行治疗。更令人欣喜的是，择必达与其他数种临床药物联合使用，均不影响疗效。这意味着它有望用于多样化的丙肝患者，如伴代偿性肝硬化、带有HIV感染、接受阿片替代治疗、罹患晚期慢性肾病或需要透析、接受质子泵抑制剂治疗、以及伴遗传性血液病的患者。

戈诺卫

2018年6月8日，由歌礼制药开发的首个抗丙肝1类创新药戈诺卫（达诺瑞韦，ASC08）获得NMPA批准上市。戈诺卫是首个由中国本土企业开发的直接抗病毒药物，适用于与其他药物联合使用，治疗初治的非肝硬化的基因1型慢性丙型肝炎。中国国产DAAs药物的获批，可降低用药成本，满足HCV患者用药可及性。

在中国大陆地区完成的3期临床试验结果显示，经过12周治疗，在基因1型非肝硬化患者中治愈率达97%；戈诺卫在中国台湾、欧美、泰国、韩国等国家和地区完成了多个临床试验。数据显示，在基因1型肝硬化患者中的治愈率达91%；在基因4型非肝硬化患者中的治愈率达100%。体外研究显示，戈诺卫对基因1-6型的NS3/4A蛋白酶表现出强效活性。

值得一提的是，除已获批的戈诺卫外，歌礼制药开发的另一个抗丙肝1类创新药拉维达韦（新一代全基因型NS5A抑制剂）也已完成2/3期临床研究，该公司已在2018年8月份向NMPA递交了该产品的新药上市申请。另外，由拉维达韦联合戈诺卫组成的首个中国原研全口服无干扰素方案，在基因1型非肝硬化患者中治愈率（SVR12）达99%，且针对基线发生NS5A耐药突变的患者，100%实现SVR12。

夏帆宁

2018年11月21日，吉利德科学旗下丙肝新药夏帆宁（来迪派韦90mg/索磷布韦400mg）在中国获批上市，用于治疗1-6型慢性丙型肝炎病毒感染的成人和12至18岁青少年患者。此次的获批基于一项开放标签的3b期研究，该研究于2016年5月至2017年7月在中国大陆的18个研究中心进行，评估了夏帆宁在206例基因1型丙肝患者（包括未经治疗患者和无肝硬化或者有代偿期肝硬化的经治患者）中进行的12周治疗效果。在该研究中，100%的入组患者实现了SVR12（定义为完成治疗后12周检测不出HCV RNA）。作为第二代直接抗HCV感染口服复方制剂，该药品为中国慢性丙型肝炎患者提供更多的治愈机会。

冲刺100%治愈率的2019年

丰收的2017年和新药辈出的2018年，让中国丙肝患者迎来了多款DAAs药物，且治愈率均在90%以上。然而，基于中国庞大的流行病学数据，丙肝治愈率每差1个百分点，大概会有五六万患者受到影响，这个数字不容忽略。也是如此，2019年，我们仍在冲刺100%治愈率的道路上。

艾诺全

今年5月15日，艾伯维旗下艾诺全（格卡瑞韦哌仑他韦片）获得NMPA批准，用于治疗基因1、2、3、4、5或6型慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染的无肝硬化或代偿期肝硬化成人患者。艾诺全是NS3/4A抑制剂和NS5A抑制剂组成的二合一丙肝新药，覆盖基因1~6型丙肝，于2017年7月和8月相机在欧盟和美国获批上市，是继吉利德的丙通沙、Vosevi之后第3个上市的全基因型丙肝新药。

艾诺全在华获批是基于一项中国的药代动力学研究的数据和全球临床研发项目的数据支持。9项欧美2/3期临床试验汇总分析结果表明，艾诺全治疗基因1-6型初治、无肝硬化慢性丙型肝炎患者SVR12率达99%以上，疗程可缩短至8周，且安全性好。8项欧美2/3期临床试验汇总分析结果显示，任何程度的肾功能损害患者。此前，该药凭借“与现有治疗手段相比具有明显治疗优势”在中国获得了优先审评资格，并被列入CDE发布的“第二批临床急需境外新药名单”。

丙通沙

今年5月23日，NMPA批准丙通沙（索磷布韦400mg/维帕他韦100mg）用于治疗基因1-6型慢性丙型肝炎病毒（HCV）的成人感染患者。NMPA同时批准丙通沙联合利巴韦林（RBV）可用于丙肝合并失代偿期肝硬化的成年患者。根据公告，丙通沙能够在中国获得批准，主要基于五项国际多中心3期临床研究，在很难治愈的患者群体（包括经治患者，以及代偿期或失代偿期肝硬化患者）中，SVR12的总体实现率较高，为92%-100%。

作为首个无需考虑HCV患者基因型和肝纤维化程度、每日一次的单片剂治疗方案，丙通沙在很大程度上简化了中国医生对丙肝患者的治疗，同时有望在公共卫生层面减轻HCV带来的巨大负担。目前，丙通沙已入选国家基本药物目录，为中国彻底消灭慢性丙型肝炎提供了有力武器，同时已在50多个国家获批。

结语

除了这些已在中国获批上市得而药品之外，另外几款境外新药也值得关注。如吉利德泛基因型丙肝新药Vosevi（索磷布韦400mg/维帕他韦100mg/伏西瑞韦100mg）；强生的HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂替拉瑞韦；默克的HCV蛋白酶抑制剂博赛泼维等。

纵观DAAs药物的开发历程，药企始终在追求着丙肝治疗的更高目标：泛基因型；更强疗效，更高治愈率；更高耐药屏障；更短疗程；更安全，与药物相互作用情况更少；更便利等。

参考资料：

[1]夏帆宁获得中国国家药品监督管理局批准用于治疗1-6型慢性丙型肝炎. Retrieved Nov 4, 2018, from https://www.prnasia.com/story/231466-1.shtml

[2]吉利德丙肝新药 -- 丙通沙(R)（索磷布韦/维帕他韦）在中国获批. Retrieved May 30, 2018, from https://www.prnasia.com/story/212440-1.shtml