荟萃分析｜水飞蓟宾治疗对非酒精性脂肪性肝病患者转氨酶水平的影响
中国人民武装警察部队后勤学院附属医院
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除酒精及其他明确的肝损原因所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的代谢应激性肝损伤，与胰岛素抵抗、脂肪过多，遗传易感性、氧化应激等密切相关。因此，目前临床治疗策略主要在减少体脂含量并适当增加骨骼肌含量，控制血压、血脂、血糖和尿酸，降低血清转氨酶水平，必要的时候增加HDL含量，以改善胰岛素抵抗、减少肝脂肪含量，进而减少在NAFLD基础上的慢加急性肝衰竭、心血管事件等不良结局的发生。为此，针对肝损伤造成的氧化应激，采取积极有效的干预，必要时采用保肝药物治疗NAFLD十分重要。目前，水飞蓟宾被广泛应用于持续肝功能异常的NAFLD患者，尽管已经有不少国内外文献报道了水飞蓟宾单独或联合其他药物治疗NAFLD患者取得一定效果，但单独使用水飞蓟宾治疗NAFLD患者肝功能异常及对肝酶的作用效果仍缺少足够的循证医学证据。因此，本研究采用Meta分析方法对水飞蓟宾治疗NAFLD患者转氨酶的影响情况进行分析，以期为NAFLD的临床治疗提供一定参考。
检索策略
依据Cochrane图书馆协作规定的系统检索策略进行检索。中文检索以水飞蓟宾、水飞蓟素、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病、NAFLD、NASH为关键词，英文检索以Silymarin、Silibinin、Silybin、SIL、Nonalcoholic Fatty Liver Disease、Nonalcoholic Fatty Liver、Nonalcoholic Steatohepatitis、NAFLD、NAFL、NASH为关键词，计算机及手工检索知网、万方、维普网、Sinomed、Pubmed、Medline、Embase、ScienceDirect等数据库从建库开始至2017年12月发表的关于水飞蓟宾治疗非酒精性脂肪性肝病的随机临床对照试验文献或半随机对照试验。
文献纳入和排除标准文献
入选标准：（1）文献中的研究对象经过超声等影像学或肝穿刺检查确诊NAFLD；（2）研究为随机临床对照试验或半随机对照试验，不管采用盲法与否；(3) 试验组仅使用水飞蓟宾治疗；对照组给予生活干预、安慰剂或其他药物治疗；且2组治疗时间＞6周；（4）文献中治疗效果评价至少包括治疗前后的ALT、AST、GGT中的2项指标的数据，或可以计算得到数据。
排除标准：（1）文献中无诊断标准或不符合诊断标准；（2）治疗方案与本研究不相符；（3）文献试验设计没有按照随机对照进行，非临床试验，试验无结局指标数据；（4）患者肾脏疾病的原发病非由糖尿病引发；（5）患有严重心脑血管系统疾病、严重肝功能不全、原发肾脏疾病等。
文献列表
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◆ HAJIAGHAMOHAMMADI AA, ZIAEE A, OVEISI S, et al. Effects of metformin, pioglitazone, and silymarin treatment on non-alcoholic fatty liver disease: A randomized controlled pilot study［J］. Hepat Mon, 2012, 12: e6099.
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统计结果
水飞蓟宾对NAFLD患者ALT水平的影响：
纳入研究全部文献报道了水飞蓟宾对NAFLD患者ALT的治疗效果，各研究间具有较高异质性（P＜0.01,I^2＝96％），因此采用随机效应模型合并全部研究。结果可见，水飞蓟宾治疗8周~3个月后较对照组可明显降低NAFLD患者ALT水平（WMD=-11.60, 95%CI：-18.68~-4.51, P=0.001）。
水飞蓟宾对NAFLD患者AST水平的影响：
纳入的全部文献均报道了水飞蓟宾对NAFLD患者AST的治疗效果。研究间具也存在较高异质性（P＜0.01, I^2＝94％），因而采用随机效应模型进行合并研究。结果提示，治疗8周~3个月后较对照组也可明显降低NAFLD患者血清AST水平［WMD=-11.56, 95%CI：-16.93~-6.18, P＜0.001］。
发表偏倚及结果稳定性：
由于本研究纳入文献为8篇，数量较少因此未作漏斗图分析文献发表偏倚，本研究开始前制订的严格多种检索策略，检索多种数据库，能够减少文献漏检程度，从而减少发表偏倚。本研究纳入文献的样本数均较小，因此逐个剔除纳入文献后重新进行分析，结果仍与上述结论一致，提示本研究结果具有较高稳定性。
NAFLD包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及与此相关的肝硬化和肝细胞癌。由于NASH一旦发生并持续存在不可避免会导致肝硬化和肝细胞癌，为此需要认真监测和积极防治。对于NAFLD的治疗，针对体质量增加和肥胖的生活方式干预是一种有效手段，但是不易成功且缺乏可持续性。据报道，二甲双胍和他汀类药物在NASH和肝硬化患者中使用是安全的，但是对于肝脏疾病的近期指标的改善无有益效果。因此，保肝药物治疗NAFLD的研究成为近年来的热点。水飞蓟宾是由菊科水飞蓟属植物水飞蓟果中提取的一种黄酮类化合物，具有稳定细胞膜、清除活性自由基、保护肝酶系统的作用，因而成为治疗NAFLD患者的新选择。
本研究显示，水飞蓟宾较安慰剂或其他药物治疗相同时间后降低ALT、AST水平的效果显著，可见水飞蓟宾对NAFLD患者肝酶系统保护作用确切。同时在纳入文献中患者使用水飞蓟宾治疗后症状均得到临床改善。水飞蓟宾属于经典肝损伤治疗药物，已经被证实可用于治疗初期肝硬化、慢性活动性肝炎及肝中毒等。但目前单独应用水飞蓟宾治疗NAFLD的文献仍然相对较少，但通过Cochrane图书馆检索到目前正在开展的关于水飞蓟宾治疗NAFLD患者的研究仍是临床热点。
需要指出的是导致NAFLD的主要原因是胰岛素抵抗、代谢应激，肝脏只不过是受损伤的众多器官之一。对于NAFLD的治疗手段不能像酒精性或慢性病毒性肝病的处理那样仅仅关注肝脏本身，根本性的治疗还是要减少体脂含量和改善胰岛素抵抗。据报道，水飞蓟宾具有调节脂质代谢、减少肝内脂质蓄积、抑制氧化应激、抗肝纤维化作用，因此对于NAFLD患者具有稳定效果。由于水飞蓟宾的化学性质决定了它很难经过胃肠道直接吸收，且不能直接溶于溶剂进行注射治疗。因此，水飞蓟宾与磷脂酰胆碱复合物制剂目前在临床广泛应用。磷脂酰胆碱不仅可以提高水飞蓟宾的脂溶性进而提高其生物利用度，还可以协同水飞蓟宾维持肝细胞膜稳定、抗氧化作用，提高水飞蓟宾的药理作用。
本研究存在以下局限性，由于水飞蓟宾治疗NAFLD于最近几年刚刚经过临床试验阶段，因此文献报道的单独使用水飞蓟宾干预NAFLD患者的随机临床对照试验相对不足，且文献主要集中在亚洲地区，文献质量整体不高，尤其对于试验的盲法设计和患者退出描述不足。
综上所述，水飞蓟宾可明确降低非酒精性脂肪性肝病患者血清ALT、AST水平，对临床NAFLD患者干预提供一定参考价值。
引证本文：常越, 张文, 刘沁雨, 等. 水飞蓟宾治疗对非酒精性脂肪性肝病患者转氨酶影响的Meta分析[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(5): 1057-1060.