研发｜肝病新型核心蛋白抑制剂 可靶向病毒生命周期的多个步骤

在4月份的欧洲肝脏研究协会年会/国际肝病大会（ILC2019/EASL）上，多个药企纷纷公布各自的药物研发进展。Assembly Biosciences 公司的研究人员表征了一种最近发现的核心蛋白抑制剂，该核心蛋白抑制剂在阻断 cccDNA 的合成上具有增强的潜力。核心蛋白抑制剂(CPIs)代表着一类新型的直接作用抗病毒药物，可靶向病毒生命周期的多个步骤。

研究结果

ABI-H3733 表现出对 HepAD38 细胞和PHH（分别为EC50 5和12 nM）中病毒DNA复制有效抑制，并使得感染的 HepG2-NTCP 细胞和 PHH 中 的HBeAg，HBsAg 和 pgRNA降低（分别为EC50 43和61 nM）。

ABI-H3733 的抗病毒活性是泛基因型的，并且针对一组已知的CPI抗性变体保留了活性。未观察到针对其他病毒（EC50>10μM）或细胞毒性测定（CC50>10μM）的显著活性。

联合研究预测当与Nuc疗法联合用药时对病毒具有协同抑制作用。

ABI-H3733具有良好的物理性质，较低的药物相互作用潜力和多种物种中有利的PK谱。

作用机制研究表明，阻断 pgRNA 的衣壳化和破坏预先形成的衣壳（EC50 133 nM）的效力增强，导致在感染期间将含有rcDNA的衣壳运输到细胞核期间过早解体。 使用Southern 印迹分析，ABI-H3733 抑制 cccDNA 形成，EC50为125nM。

研究人员认为，ABI-H3733 是一种新型CPIs，衍生自新的化学骨架，对HBV感染周期中的多个步骤具有有效的抑制活性，特别是与cccDNA形成相关的那些步骤。增强的效力和有利的临床前概况支持将下一代CPI推进到临床开发中。

内容整合自：快资讯

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