乙肝长期抗病毒 如何减少耐药

一提到治疗慢乙肝的核苷类似物，很多人会想到一个问题——耐药。那么，核苷类似物的耐药很严重吗？

核苷类似物抗病毒药物是治疗慢乙肝的里程碑式的药物，这类药物可以有效抑制病毒复制，减少肝细胞炎症坏死，进而减少肝硬化、肝癌这类终末期事件的发生。但这类药物的缺点就是有一部分病人会出现耐药，而一旦耐药出现后这个药就无效了；而无效的结果是肝病可能再次发作。因此，在慢乙肝治疗中，耐药是个非常大的问题，不但病人非常关注，也是医生们十分关注的话题。

为什么会发生耐药？

在乙肝病毒复制过程中，有一个不可或缺的酶叫做逆转录酶（或叫做聚合酶）。而核苷类似物正是抑制这个酶的活性从而抑制病毒复制。然而，“道高一尺魔高一丈”。这个酶本身自我校正能力较差，本身容易出现变异，同时反复的药物作用也会诱导基因突变而发生耐药。

在慢性乙型肝炎耐药的发生主要是选择性耐药。乙肝病毒的复制是非常活跃的，每毫升血液里可以达到109，甚至1010的水平，这么大量的病毒复制应该说每一个突变位点的病毒株都可能存在。在抗病毒过程中，敏感的病毒株被抑制住了，而慢慢地，那么不敏感的耐药株就被筛选出来了。所以，乙肝耐药是一个选择性耐药的过程，需要一段时间来筛选。

是不是所有的核苷类似物都可能会发生耐药？

理论上是这样。但不同的药物发生耐药的具体情况不一样；同时，不同的机体遗传背景和耐药发生关系也很密切。例如，有些人的机体免疫能力很强，这时发生耐药的概率就相对低。

所以，在临床治疗过程中，我们一直强调在慢乙肝活动时才用药治疗，就是为了发挥机体的免疫作用，在机体本身对抗病毒的同时应用抗病毒治疗，帮助机体发挥作用。而假如机体的免疫活化不明显，只靠药物来抗病毒的话，耐药发生概率就会高。

在现有的几种药物中，它们耐药情况如何？

目前，在我国上市的核苷类似物有：拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定四个药。其中，拉米夫定最早上市，所以很多病人应用它而受益，但同时这个药的耐药发生率也最高。

随着后续研究的开展，新药的耐药发生率就相对较低：阿德福韦比拉米夫定更进一步，但仍然具有较高的耐药率；而恩替卡韦的耐药发生率就更低了；替比夫定耐药率比拉米夫定低，但相对也是偏高的。

耐药率大概有多高？有没数据呢？

大规模的临床试验产生过相关的数据：拉米夫定一年的耐药发生率为20%多，两年大概为40%，三年50%，四年时约为70%；阿德福韦相对要低一些，一年的时候很少，两年为3%-5%，而五年的时候30%左右的病人会耐药；目前，替比夫定没有三年的数据，两年的耐药率大概为20%左右；相比而言，恩替卡韦是耐药率最低的一个药，就目前来看，五-六年的长期治疗后，耐药率也是低于2%。

耐药发生时，会有哪些表现呢？

在慢乙肝治疗有效后，病毒会被抑制，之后疾病也就不进展了，从而机体的免疫也就不再处于活化状态，肝细胞也就不被损害了。但当病人出现耐药后，病毒会出现反弹，重新开始复制；而病毒出现复制的同时，机体免疫又开始试图清除还有病毒的肝细胞，从而肝细胞又开始受到损害。

所以耐药发生时，会有病毒学的反弹和突破；同时，不及时控制的话，后续会有生化学的变化，如转氨酶升高、肝炎发作。而肝炎发作后，疾病就开始进展；个别基础情况不好的病人如肝硬化，可能会进入失代偿期，出现各种并发症，甚至出现慢性肝衰竭。

所以，耐药后的危害是比较大的，必须要很好地控制。但耐药发生后不能轻易停药，停药后的疾病反弹后果更严重。

病人自觉会有哪些症状呢？

病人的症状并不特异。我们经常说肝脏的储备能力很大，而肝炎是个隐匿的杀手。当肝炎发作的时候，有的病人会比较敏感，如感觉乏力、不愿意吃饭，甚至出现黄疸（尿黄、眼黄）。但大多数的人在转氨酶升高时没有明显的感觉，比如感觉有点累，以为是工作忙了或没睡好觉等。

因此，在慢乙肝治疗过程中，我们强调随访，这非常重要。因为病毒出现耐药后，首先出现的病毒学突破，即病毒开始复制了。然后，过一段时间才有转氨酶升高，即所谓生化学突破。因此，通过密切随访，早期发现病毒学突破，及时进行挽救治疗，避免出现生化学突破，即肝炎发作，减少肝细胞的损害。

所以，当病毒耐药之后，我们及时干预，可能后续就不会出现肝炎发作。而如果不及时干预的话，有一部分病人会出现转氨酶的升高、肝炎发作，对病人非常不利。因此，一定要定期复查。

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