胆汁淤积性肝病的治疗靶点及药物应用前景

郭濛濛, 谢雯

首都医科大学附属北京地坛医院

胆汁淤积是指由于某种原因造成胆汁合成、分泌及排泄障碍，胆汁不能正常通过十二指肠进入血液的病理状态。胆汁淤积患者早期可仅表现为血清ALP和GGT水平升高，而随着病情的进展见以DBil升高为主的高胆红素血症，出现皮肤瘙痒、乏力、黄疸等表现。肝脏病变导致胆汁淤积为主要表现的肝胆疾病统称胆汁淤积性肝病，胆汁淤积本身也会进一步加重肝损伤。胆汁淤积性肝病由于肝细胞损伤，胆红素的摄取、结合、排泄均出现障碍，因此DBil、IBil水平均可升高，严重者可出现肝衰竭甚至死亡。常见的胆汁淤积性肝病种类很多，如原发性胆汁性胆管炎（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）、自身免疫性肝病、药物性胆汁淤积等。1992年，Bortolini等开展的多中心调查显示，胆汁淤积性肝病以PBC和PSC最为常见。

PBC是以免疫介导的胆管上皮细胞损伤为特点的疾病，可导致胆汁淤积、肝纤维化及胆汁淤积性肝硬化。其发病机制尚不明确，但考虑与遗传及环境因素相关。目前指南推荐熊去氧胆酸（UDCA）为治疗该病的一线用药，治疗量为13~15 mg·kg-1·d-1。UDCA具有免疫调节特性，并可刺激胆汁重碳酸氢盐分泌，具有肝保护性。但是患者易对其产生耐受性，约40%的患者对UDCA治疗无应答，这无疑增加了病情进展的风险。Harms等统计发现，UDCA无应答者肝脏并发症的10年累积发病率＞30%。

PSC是一种以慢性及进行性胆管炎症、胆道狭窄和纤维化为特征的特发性胆汁淤积性肝病。接近2/3的患病人群可出现炎性肠病，患者一生罹患胆管癌、胆囊腺癌和结肠癌的风险亦显著上升。不同于PBC，UDCA对PSC的治疗效果目前仍存在争议。Olsson等通过对219例PSC患者进行5年随机安慰剂对照试验发现，与安慰剂组相比，接受中等剂量的UDCA（17~23 mg·kg-1·d-1）治疗可以延长存活时间，且肝移植的发生率较低，但2组间差异无统计学意义（P=0.368）。Lindor等研究则证实较高剂量的UDCA（28~30 mg·kg-1·d-1）更易导致严重的不良事件，与安慰剂组相比，更易出现肝硬化、食管静脉曲张、胆管癌、肝移植和死亡等终点事件（63% vs 37%，P＜0.01）。此外，多项检测大样本量PSC患者的Meta分析也显示UDCA与生存效益之间无明显相关性。目前，肝移植是唯一被证实可延长生存期限的治疗措施。

综上，由于UDCA的局限性，越来越多的研究者开始寻求新的方法治疗胆汁淤积性肝病。本文就近年来有关胆汁淤积性肝病治疗靶点及相关药物研究进展介绍如下。

1 胆汁淤积性肝病的治疗靶点

1.1 法尼醇X受体（FXR）

FXR是一种参与胆汁酸稳态调节的核激素受体。FXR的激活可使胆汁酸合成下调、清除增加，减少其在肝脏和肠道的再吸收。同时，FXR也可以通过下调核因子-κB通路来抵抗病原体识别和炎症信号传导引起的炎症。配体激活的FXR可以与启动区的靶基因，如短异二聚体伴侣（SHP）、成纤维细胞生长因子（FGF）19、胆盐输出泵和有机溶质转运体α/β等结合并激活相应靶基因。其中SHP在葡萄糖、脂质和能量代谢中起着复杂的作用，并且可抑制肝脏中一种介导胆固醇转化为胆汁酸的限速酶——胆固醇7-α-羟化酶（CYP7A1）的合成。因此，SHP是肝脏内外代谢调控的重要效应分子。而FGF19，作为肠道至肝脏间起信号传递作用的激素，可以进入门静脉循环，在肝细胞中与FGF受体4结合，同样可以抑制CYP7A1的表达，从而发挥抑制胆汁酸合成的作用。因此，FXR可以作为治疗胆汁淤积性疾病的理想治疗靶点。

1.2 过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）

调节胆汁酸稳态的另一个关键因素是PPAR，其在高能量代谢组织中富集，不同组织中所含异构体不同，如肝脏中为PPARα，骨骼肌、心肌和胃肠道中为PPARβ/δ，脂肪组织中为PPARγ。其中PPARα可通过刺激胆酸转运蛋白——多药耐药蛋白（MRP）3作用于核转录因子，减少炎症反应，从而促进胆汁酸排泄。此外，PPARα也可以调节细胞色素3A4（CYP3A4）的转录，从而达到对胆汁酸解毒的作用。

1.3 孕烷X受体（PXR）

PXR在解毒相关基因表达和胆汁酸、药物及其他毒素代谢的调节中起了重要作用，其主要通过调节靶基因CYP3A4等表达而发挥肝脏毒性保护作用。Stedman等实验发现，与野生型小鼠相比，PXR基因敲除的胆汁淤积性小鼠在胆管结扎和胆酸喂养后涉及纤维化和组织重塑的基因表达显著增加，且病死率升高（23% vs 15%）。而Teng等研究证实，强效PXR配体PCN可以减轻野生型鼠中由胆汁酸引起的肝损伤。研究者实验发现，与仅胆酸喂养组的野生鼠相比，加入PCN治疗的野生鼠血清中ALP、ALT和AST水平降低70%~80%，但PCN对PXR基因敲除小鼠的肝损伤无明显改善。底外侧胆汁酸外排转运蛋白MRP3的显著上调或许是调节PCN的关键因素。

1.4 纤维素性介质

目前认为PBC纤维化是T淋巴细胞介导及胆汁淤积诱发共同对胆管上皮细胞造成的损伤。通过释放TGFβ1、血小板衍生生长因子BB和内皮素-1可激活邻近成纤维细胞分泌胶原蛋白。在动物模型中，FXR激活剂胆甾酸存在抗纤维化特性，但这一点在人类中尚未被证实。

1.5 细胞因子

曾有研究发现，PBC患者的外周血中IL-23表达增加，且与临床病程分期相关。此外，在大规模基因组相关研究中，IL-12产生的相关基因表达上调可能与PBC发病机制相关。

1.6 维生素D受体（VDR）

VDR在几乎所有的免疫细胞中均有表达并介导维生素D的免疫调节。VDR配体在治疗自身免疫性胆汁淤积性疾病方面可能是潜在的靶点，其可能影响发病机制相关的关键过程，如免疫性激活、胆汁酸的代谢和解毒、胆管完整性和纤维生成。但目前仍需进一步研究证实这一观点。

2 药物治疗的研究进展

2.1 FXR激动剂

奥贝胆酸（OCA）作为胆汁酸衍生物，是一种FXR激动剂，PBC OCA国际效益研究（POISE）证明，与安慰剂组相比，接受OCA治疗12个月时 ALP、TBil水平可以得到显著改善，并且此效益可持续2年。该研究随机选择了216例PBC患者，按照1∶1∶1比例分别接受安慰剂、OCA 5~10 mg/d（起始计量为5 mg，若可以耐受，增加至10 mg）和OCA 10 mg/d。试验基本复合终点是ALP水平低于正常值上限的1.67倍，与基线相比至少减少15%，同时TBil在12个月内保持在正常值上限以下。通过12个月的研究，安慰剂组有10%的患者达到基本终点，这一结果远低于OCA 5~10 mg/d组（46%）及OCA 10 mg/d组（47%）（P值均＜0.001）。且服用OCA 5~10 mg/d组患者，与继续服用5 mg的患者相比，在第6个月时剂量从5 mg调整至10 mg的患者明显观察到了增量益处。Kowdley等在评估OCA单药治疗的研究中也发现，ALP水平在服用OCA 10 mg/d组及5 mg/d组下降率分别为53.9%和37.2%，明显高于安慰剂组(0.8%)的下降率（P值均＜0.05）。基于POISE试验结果，2016年美国食品药品监督管理局加速批准了OCA在PBC患者中的使用。

但在POISE研究中也显示出了OCA治疗存在一定问题，可导致HDL、TG水平降低及LDL水平轻度升高，虽然PBC患者通常有HDL基线水平升高，心血管事件风险并未因此增加，但这种脂质变化的长期后果目前尚未确定。此外，与安慰剂组相比，治疗组瘙痒的发生频率及强度明显增加，且可能与剂量存在一定的相关性，OCA 10 mg/d组因瘙痒而终止治疗的发生率明显高于5~10 mg/d组（10% vs 1%）。

OCA也有应用于PSC患者的研究。Larusso等为验证PSC患者使用OCA治疗的有效性及安全性进行了一项为期24周的安慰剂对照随机试验，将77例PSC患者随机分为3组，分别接受安慰剂、OCA 1.5~3 mg/d及OCA 5~10 mg/d（剂量滴定发生在12周）治疗。研究结果显示，在24周时，服用OCA的2组患者ALP水平均下降22%，安慰剂组则上升1%。与PBC相关研究相似的是，瘙痒仍是最主要的副反应，在上述3组中的发生率分别为46%、60%和67%。

迄今为止，尚无确凿的证据表明长期使用OCA可以改善胆汁淤积性肝病的临床结局，仍需更多研究证实这一观点。目前OCA的治疗花费较高，需降低成本以便进一步推广其应用。

2.2 FGF19类似物

如前所述，FGF19或许可以通过抑制胆汁酸合成达到治疗胆汁淤积性肝病的目的。但Trauner等发现，在小鼠模型中，FGF19的增殖和前致癌物性质可导致肝细胞癌，而改变其氨基酸序列或许可以限制其前致癌物性质，促进抗胆汁淤积作用。NGM282就是这样一种非致癌性的FGF19衍生物。Mayo等选择了45例对UDCA应答不佳的PBC患者，按照近似1∶1∶1的比例分别对其皮下注射安慰剂、NGM282 0.3 mg 和NGM282 3 mg。28 d后，较安慰剂组相比，接受治疗的患者ALP水平明显下降（P值均＜0.05）。NGM282 0.3 mg和3 mg 2组中，分别有50%及46%的患者ALP水平较基线降低15%，而安慰剂组仅有7%达到这一标准。此外，2组ALT及AST治疗后水平较基线均有明显改善（P值均＜0.05），且NGM282的安全性及耐受性良好，只有轻微的不良事件报告，包括腹泻、恶心和头痛等。

在PSC的Ⅱ期试验中也对该药进行了评价，尽管结果还未公布，但NGM Bio报道指出，在血清ALP下降方面，NGM282未达到临床的基本研究终点。然而，其确实降低了血清胆汁酸、氨基转移酶和纤维化标志物水平。尚不清楚NGM282是否将在PSC中行进一步试验。

2.3 PPAR激动剂

贝特类是一类众所周知的可以激活PPARα的药物。2017年国际肝病会议曾提出一项有重要意义的大规模随机对照试验，100例PBC患者按照1∶1的比例接受为期2年的UDCA联合安慰剂或UDCA联合苯扎贝特治疗，主要研究终点为患者达到完全生化应答，即治疗24个月时，血清中ALP、AST、ALT、TBil及凝血酶原指数均恢复正常。结果显示，苯扎贝特联合治疗与生化指标的改善有明显相关性，随访至24个月时，苯扎贝特组有37%的患者达到主要研究终点，这一结果远高于安慰剂组（P＜0.001）。ALP水平恢复正常率在苯扎贝特组和安慰剂组分别为67%和2%，2组差异具有统计学意义（P＜0.05），且前组30%患者所有肝生化指标恢复正常，纤维化指标及瘙痒症状得到改善。一项关于苯扎贝特用于PBC治疗的Meta分析也证实，添加苯扎贝特可以改善生化，并可能改善预后，明显降低Mayo风险评分。

Seladelpar是选择性PPARδ激动剂。Jones等选择了41例对UDCA无应答的PBC患者进行多中心随机双盲试验，患者按照近似1∶1∶1的比例分别接受安慰剂、Seladelpar 50 mg和Seladelpar 200 mg治疗，结果发现，在12周时Seladelpar治疗组与安慰剂组在ALP的平均百分率变化方面有明显差异：接受Seladelpar 50 mg和200 mg治疗组ALP水平较基线分别下降53%和63%（与安慰剂组相比，P值均＜0.000 1），2组间差异无统计学意义（P=0.172 9）。但Seladelpar可导致肝内转氨酶显著升高，有3例患者因此提前终止研究。在此基础上，Boudes等对低剂量Seladelpar（5 mg/d和10 mg/d）治疗效果进行了评估，治疗26周时5 mg/d组和10 mg/d组ALP水平的正常率分别为18%和45%。目前，剂量为2 mg/d的治疗效果正在评估中。

2.4 24-去甲去氧胆酸

目前认为，结合重碳酸盐产生的亲水环境可以保护胆管细胞和肝细胞免受胆汁酸的毒性。与UDCA相比，24-去甲去氧胆酸是一种缺乏亚甲基基团的新型试剂。这种缺失的亚甲基基团允许24-去甲去氧胆酸被胆管细胞吸收，产生重碳酸盐，从而为肝细胞和胆管细胞创造一个更加亲水、毒性较小的环境。因此，24-去甲去氧胆酸在胆汁淤积性肝病的治疗方面或许起着重要作用。已有动物实验证明，24-去甲去氧胆酸在胆道病变小鼠中有抗炎、抗纤维化等特性。目前需进一步临床研究证实这一观点。

2.5 免疫调节治疗

利妥昔单抗是一种针对B淋巴细胞上CD20抗原的单克隆抗体，广泛用于炎性肠病、风湿性疾病和各种血液恶性肿瘤等。Tsuda等研究发现，应用利妥昔单抗治疗PBC患者随访至36周时，血清ALP水平较基线出现明显下降［(211.8±25.4) U/L vs (328.8±50.0) U/L，P＜0.05］。但该研究对象人数较少（6例），且除ALP外，ALT、AST等其他生化指标均未见明显改善。Myers等也曾做过类似研究，仅有27%的患者出现生化应答（血清ALP水平在第6个月时恢复正常或较基线下降25%），故认为利妥昔单抗治疗效果有限，目前暂不考虑推荐作为PBC治疗用药。

另一种特异性结合IL-12和IL-23的单克隆抗体乌司他单抗，也曾应用于对UDCA无应答PBC患者的治疗。一项包含20例PBC患者的多中心开放式研究显示，治疗6个月时，血清ALP水平较基线仅有轻度下降［(415.0±210.34) U/L vs (355.3±144.79) U/L，P＜005］，且没有患者达到ALP应答（血清ALP水平较基线下降40%）。

英夫利昔单抗——一种抗TNFα的单克隆抗体，也曾应用于PSC患者研究，但在临床或组织学方面均未见明显改善。综上，免疫调节药物在胆汁淤积性肝病的治疗效果方面有待进一步探究。

3 小结

由于部分患者对UDCA治疗无应答，胆汁淤积性肝病的治疗靶点及相关药物一直是近年来研究的热点。随着技术发展，人们对相关分子机制的认识逐步加深，以FXR和PPAR为代表的治疗新靶点研究结果显著。在药物进展方面，FXR激动剂、贝特类及FGF19类似物等相关药物更是在调节胆汁酸途径上打开了新的突破口。但目前胆汁淤积的发病机制尚未完全清楚；胆汁酸对肝脏及全身其他器官的影响还需进一步研究；现有药物如何发挥疗效，更多的药物作用机制及治疗靶点等问题仍需进一步阐明，以便为临床提供更加确切的治疗机制及更为有效的治疗药物。

引证本文：郭濛濛, 谢雯. 胆汁淤积性肝病的治疗靶点及药物应用前景[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(2): 262-265.

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本文编辑：葛俊

微信编辑：邢翔宇