读懂肝病∣肝细胞衰老与肝纤维化
细胞衰老指细胞在执行生命活动过程中，随着时间的推移，细胞增殖与分化能力和生理功能逐渐发生衰退的变化过程。肝纤维化是肝脏对于各种慢性刺激损伤进行自我修复的一种病理过程，最终可能发展为肝硬化、肝衰竭，甚至肝癌。该过程以肝星状细胞(HSC) 活化增殖为关键环节，而肝细胞、胆管上皮细胞及其他各类细胞也可促进肝纤维化的发生发展。研究肝内各类细胞的衰老为抗肝纤维化和肝硬化的防治提供一个新思路。
不同类型细胞衰老对肝纤维化的影响
肝星状细胞衰老
促进活化HSC的衰老对抗肝纤维化的作用受到国内外学者的广泛关注，许多研究表明了P53对调控肝纤维化作用的重要性。
有研究发现，敲除衰老基因P53的实验性肝纤维化小鼠，HSC会持续增殖，衰老标志物SA-β-Gal的表达减少，细胞外基质（ECM）和α平滑肌肌动蛋白（α-SMA)的表达增加，进一步诱导肝纤维化，这说明HSC可通过P53途径促进其衰老而抑制肝纤维化。
过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）不仅与细胞凋亡有关，还与细胞衰老有关，PPARγ可诱导P53的表达，激活衰老机制从而减少细胞纤维蛋白原的表达。
胰岛素样生长因子I（IGF-I）能够诱导HSC的衰老，IGF-I可增加衰老标志物如P21、P53的表达，使ECM的沉积减少，起到抗肝纤维化的作用。
当外界各种刺激作用于肝脏引起肝损伤时，产生一系列细胞因子，如IL-2、IL-6、IL-22等，活化的HSC表达IL-R2及IL-22R1，IL-22与IL-R2及IL-22R1受体结合参与肝损伤的修复。发现IL-22通过P53途径可诱导HSC的衰老，活化HSC的衰老最终可逆转小鼠的肝纤维化。
活化的HSC超表达的IL-22与IL-R2及IL-22R1受体结合，激活信号传导转录因子3（STAT3），而STAT3可活化细胞因子信号抑制物（SOCS)3，已有研究表明SOCS1中的KIR域通过与P53、ATM结合形成三元复合体活化P53，而活化的SOCS3中也具有KIR域，SOCS3形成三元复合体活化P53最终引起细胞衰老。
这些表明衰老的HSC能通过P53信号通路抑制肝纤维化发展，有望实现肝纤维化的逆转
肝细胞衰老
肝细胞的炎症坏死是肝纤维化的启动和促进因素，肝细胞的衰老主要由依赖端粒的p53-p21-pRb信号通路和不依赖端粒功能障碍的p16-pRb信号通路介导。
人肝脏的端粒长度会随着年龄增长逐渐缩短，研究发现，在正常的肝脏中，肝细胞和胆管细胞随年龄增长其端粒长度不会发生改变，而HSC的端粒长度会随着年龄增加而变短。在慢性肝炎和肝硬化组织中，研究表明，端粒缩短和衰老仅限于肝细胞，肝硬化区域内其他细胞，如肝淋巴细胞和HSC未发现此现象，同时端粒缩短的肝细胞与SA-β-Gal染色阳性细胞一一对应。而衰老的肝细胞可诱导HSC的活化，进一步加剧肝纤维化。
肝细胞衰老后分泌多种炎症因子，如IL-6，其可通过“衰老传染”引起其他细胞的衰老，使肝脏内环境发生改变，进而通过反馈调节机制，促进其他肝细胞启动衰老，这表明有更多的衰老肝细胞参与肝纤维化的发展过程。
肝细胞的衰老标志物P21与肝纤维化和不良的临床预后有关，通过检测肝细胞P21的表达水平可评估临床肝病患者的预后情况，还可成为一个潜在的肝病治疗靶点。
通过抑制P16或P53蛋白的表达，衰老的肝细胞可发生逆转，再次进入细胞增殖期，衰老肝细胞的逆转可减少对HSC的活化作用从而限制肝纤维化，这表明P16或P53的抑制剂可作为临床上抗肝纤维化的重要方法。
胆管上皮细胞衰老
胆管上皮细胞是胆汁淤积性肝纤维化的始动因素和中心环节。一方面，胆管上皮细胞可诱导HSC的活化和ECM的生成；另一方面，在炎症刺激因子作用下，肝脏的各类细胞分泌多种细胞因子，包括TGFβ、TNFα、血小板源生长因子等，这些因子使胆管上皮细胞发生上皮-间质转化（EMT），EMT也可活化HSC，加剧肝纤维化的进展。
在肝硬化的样本中，胆管上皮细胞和肝细胞表达SA-β-GAL，而在肝纤维化区域中SA-β-GAL的表达很少，p16INK4a和p21cip1在移植肝的肝细胞、胆管中表达也升高，这说明在胆汁淤积型肝硬化中胆管上皮细胞存在衰老现象。
在胆汁淤积性肝纤维化的肝样本中，IL-6可使胆管上皮细胞中SA-β-GAL表达减少，而间质细胞的标志物如α-SMA表达增加，IL-6通过JAK-STAT3-SNAIL信号通路诱导EMT发生，表明IL-6可抑制胆管上皮细胞的衰老而促进肝纤维化的进展。
细胞衰老可限制EMT的发生，而转录因子Twist1和Twist2能促进EMT的产生，使上皮细胞获得间质细胞表型，侵袭与迁移能力增强，抑制转录因子Twist1和Twist2的表达可抑制EMT的发生，从而限制胆汁淤积型肝纤维化的进展。
因此，通过促进胆管上皮细胞的衰老抑制EMT，减少ECM的沉积，从而抑制肝纤维化的发生与发展。
免疫细胞衰老
肝脏在各种慢性炎症刺激的作用下，肝内各种免疫细胞如Kupffer细胞、单核巨噬细胞、自然杀伤T淋巴细胞等向肝脏募集浸润，参与衰老细胞的清除。
衰老的HSC表面配体分子ULBP2的表达增加，自然杀伤细胞（NK细胞）向衰老的HSC聚集，同时NK细胞表面NKG2DU 受体的配基NKG2D受体表达上调，ULBP2与NKG2D结合，刺激NK细胞的免疫清除功能，加快衰老HSC的清除，HSC的清除可减少其通过自分泌、旁分泌的方式对自身细胞的激活，最终能够逆转肝纤维化的进展。
HCV感染者的NK细胞可与活化的HSC相结合，同时HSC表面组织相容性抗原Ⅰ类分子的表达减少，使NK细胞的抑制功能信号减少，从而诱导HSC的衰老，进一步限制肝纤维化的发展。
此外，T淋巴细胞对HCV的清除起着重要作用，调节CD4+T淋巴细胞的衰老为抗HCV型肝硬化提供了新见解。
肝纤维化发生时HSC活化，肝细胞大量凋亡，胆管上皮细胞异常增生，而HSC的衰老可抑制其活性，胆管上皮细胞的衰老可抑制EMT的发生，肝细胞的衰老可促进肝细胞再生和活化HSC，这些作用显示了细胞衰老在临床上抗肝纤维化的潜在应用前景。然而，促进肝内各类细胞的衰老有诱发相关脏器衰竭和癌变的可能。总之，随着细胞衰老与肝纤维化关系的不断探索和研究，有效控制肝纤维化从而防止肝硬化和肝癌的发生将成为可能。
引证本文：郭珊， 阳学风. 肝脏不同类型细胞衰老对肝纤维化发生发展的影响［J］. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(3): 627-630.