高血压联合用药，什么方案最受益？

《中国心血管病报告2018》显示：中国高血压患病率仍呈现上升趋势，尽管高血压控制率较以往有所提高，但仍较低，仅16.8%。这也是我国心血管疾病高发的重要原因之一。大约40-50%的心肌梗死是由于高血压导致的。

2018中国高血压防治指南：提倡联合用药

指南要求对于二级以上高血压即血压≥160/100mmHg，应采取两种以上药物联合治疗，而对于≥140/90mmHg，在生活方式干预不能有效控制的前提下，也可以小剂量联合用药。目前临床一线降压药物有五大类：1、二氢吡啶类钙通道阻滞剂（CCB）：硝苯地平、氨氯地平、非洛地平等。2、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）：培哚普利、依那普利、福辛普利等。3、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）：厄贝沙坦、缬沙坦、奥美沙坦等。4、β受体拮抗剂：美托洛尔、比索洛尔。5、利尿剂：氢氯噻嗪、吲达帕胺等。临床工作中降压药物的联合有些是有益的，有些是无效甚至有害的，所以联合原则应该是降压效果更加、不良反应抵消或减少。但由于不同降压药物的药理作用及副作用不同，导致不同联合用药方案的降压效果、耐受性存在明显差异。因此了解降压药物之间联用后的价值，这对临床治疗及患者的预后有重要作用。

不同降压药物之间联合的利与弊

1.以ACEI或ARB为基础的联合（1）ACEI或ARB+CCBACEI或ARB可减少心衰发生、保护肾脏功能；长效CCB具有抗动脉粥样硬化、减少心肌缺血作用，两类药物联合不但强效降压，还能更全面的保护靶器官，且二者联合低血压的发生率较低。另外，ARB类药物可通过扩张静脉减少CCB引起的踝部水肿副作用。目前证据表明，ACEI与CCB的联合获益更佳，同是RASS系统阻滞剂，在预防心肌梗死和总死亡率方面，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）远远优于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）。下面的Meta分析表明，ACEI类药物可降低高血压所致的总死亡率而ARB类药物没有上述作用。

ASCOT、ACCOMPLISH研究表明：以ACEI（依那普利）联合CCB优于ACEI联合利尿剂，也优于β受体阻滞剂+利尿剂，其血压控制达标率更高，降低心血管事件达20％。ASCOT、HYVET和ADVANCE研究一致证实：以培哚普利为基础的联合治疗能显著降低全因死亡风险，而ARB未发现类似获益。尽管指南中允许ARB联合CCB类药物治疗高血压，但目前无ARB联合CCB有益于心血管保护的临床试验证据。意大利比萨大学的Stefano教授也指出，并不是所有ACEI联合CCB效果都一样，应该选择能满足强效、长效降压和减少心脑血管事件的最佳组合如培哚普利/氨氯地平。（2）ACEI或ARB+利尿剂适用于重度高血压、单纯收缩期高血压、老年高血压、盐敏感性高血压、合并糖尿病或肥胖的高血压；但在肾脏保护方面不如ACEI+CCBPROGRESS研究、HYVET试验、ADVANCE研究：证明二者联合在脑卒中二级预防、降低老老年高血压者患者的心血管死亡和全因死亡、减少糖尿病患者心血管死亡和肾病并发症风险有显著效益。（3）ACEI或ARB联合β受体阻滞剂目前现有数据不提倡β受体阻断药与ACEI联合治疗高血压，因β受体阻断药降低肾素水平，可减弱ACEI的作用，两者联合降压效果减弱。但在心衰的治疗中，往往二者常一起应用，主要是用来对心肌重构的控制，因此，二者联合在心肌的保护方面可能利大于弊。（4）ACEI+ARBONTARGET研究（多中心、随机、双盲设计）显示，ACEI与ARB联用不能减少心血管终点事件发生，却显著增加低血压、高血钾等不良反应。目前指南不建议联合应用。但是，不建议联合应用不等于禁止应用，目前欧美指南是谨慎应用。临床上我们也不乏很多顽固性高血压的患者，如果无计可施的情况下，个人认为大家不妨在监测血压、血钾、肾功能的前提下尝试应用，毕竟对于高血压患者血压达标是改善其远期预后的硬标准，也期待更多针对两种药物联合应用在高血压治疗中的临床试验给与我们更确切的回答。2.以二氢吡啶类CCB为基础的联合（1）二氢吡啶类CCB联合β受体阻滞剂β受体阻滞剂可以抑制交感神经活性，二氢吡啶类CCB可以扩张血管平滑肌，因此二者联合可以起到强效降压作用。另外，两药联合可以减轻副作用，β受体阻滞剂可抑制CCB扩血管所致反射性交感神经兴奋，而CCB可抑制由于长期使用β受体阻断药所致的外周动脉阻力增强。但是，目前对靶器官保护和改善心血管终点事件的大规模临床研究尚缺乏，由于二者对心肌传导及收缩力均有抑制作用，注意相关副作用发生。（2） CCB联合利尿剂我国的FEVER研究证实：二氢吡啶类CCB+噻嗪类利尿剂，可降低高血压患者脑卒中发生风险；VALUE研究也证实：噻嗪类利尿剂+氨氯地平治疗降压效果明显，不良反应少。但二者联合的各自副作用并未抵消。3.β受体阻滞剂联合利尿剂β受体阻滞剂通过抑制交感神经兴奋，降低心输出量、减少肾素分泌发挥降压作用，能够抑制噻嗪类利尿剂所致的交感神经系统和RAAS激活；而利尿剂可以促进钠的排泄，可以抵消长期使用β受体阻滞剂所致的水钠潴留副作用。二者联合不能减少单药治疗的不良反应发生率，还可能增加糖代谢异常和性功能障碍风险，不推荐用于合并代谢综合征、糖耐量异常或糖尿病的高血压患者。总之，获益最多的联合为ACEI+二氢吡啶类CCB如培哚普利/氨氯地平，不建议联合的是ACEI+ARB，其余联合需视患者情况而定。参考文献：[1]Stefano TADDEI. ACE-inhibitor/calcium antagonist combination: is this the first-choice therapy in arterial hypertension? Minerva Medica, 2019, 110(6): 546-554.[2] 2018年中国高血压防治指南修订版.