抗高血压战役中的受体阻滞剂：挑战or机遇？
编者按：
β受体阻滞剂自20世纪60年代被用于治疗高血压、自80年代被各国指南推荐为首选降压药物，再至21世纪随着人们对循证医学的重视，在分析及研究中发现它在一般高血压人群弱于其他药物被个别指南剔除一线，其降压地位受到挑战。近几年β受体阻滞剂似乎已经由降压“宠儿”变“弃儿”。
然而，2018年伊始在线发表于Pharmacol Res杂志的一项基于英国临床实践研究数据库（CPRD）的大规模真实世界研究结果却使β受体阻滞剂在高血压领域再掀波澜：分析发现高选择性β1受体阻滞剂比索洛尔在高血压患者带来长达15年的生存获益！
一边是指南，一边是真实世界：重RCT≠唯RCT
目前，不同国家制订的指南中对高血压患者应用β受体阻滞剂的情况具有不同的建议。基于不断深入的临床研究结果，美国心脏病学学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）在2017年发布的成人高血压管理指南中并未推荐β受体阻滞剂作为一线治疗药物，除非有缺血性心脏病或心力衰竭的情况[1]。
然而，发表于Pharmacological Research的一项真实世界研究[2]，却为β受体阻滞剂在临床应用提供了长期有效性证据。这项研究基于CPRD，纳入超过10万例高血压患者，结果显示，β受体阻滞剂比索洛尔单一治疗可降低全因死亡率，且其效果可持续长达15年，此外，在栓塞、非致死性心肌梗死、卒中风险比方面，比索洛尔与其他β受体阻滞剂、非β受体阻滞剂并无明显差异。
一边是以随机对照试验(RCT)为主要推荐依据的指南中，β受体阻滞剂在高血压治疗中的地位渐失，一边是反映真实医疗实践的真实世界研究中，β受体阻滞剂获益确凿。临床医生该如何评判？
不可否认，在临床医生诊疗行为的准绳——指南的制订和修订过程中，作为最高等级的临床证据标准，RCT确实起着重要作用。RCT在严格控制的环境下、在可能有效的目标人群中进行标准化治疗，是确定医疗手段有效性和安全性的标准方法。但是，RCT样本量相对较小，随访时间较短。而真实世界研究是在真实医疗过程中进行观察性临床研究，用于观察药物与疗法在广泛真实医疗过程中的疗效和不良反应。显而易见，其研究人群来源于广泛的实际临床样本，通过长时间特定的治疗和随访，在完备注册信息和数据库支持下得出结论，更能反映药物在真实世界中的长期安全性、有效性及患者依从性。
真实世界研究为指南提供更多的临床实践证据，指南最终的目的是指导临床实践。高血压病程可长达数十年，对于身体健康以及医疗资源产生巨大影响，从长期随访的结果来看药物的选择对于治疗方案有重大影响，今年最新发布的这一基于广泛人群、随访时间长达15年的真实世界研究，为我们提供了β受体阻滞剂比索洛尔与其他抗高血压药物长期实践疗效的重要信息，更提醒我们重新审视指南和循证证据与临床实践的差距。
β受体阻滞剂的研究从来不是茕茕孑立，踽踽独行
随着β受体阻滞剂临床证据的增加以及在高血压治疗中一线用药建议的不断变化，我们需要观察更多长期临床实践数据从而进一步理解与补充治疗指南。
英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）提示β受体阻滞剂能够降低合并有2型糖尿病的青年和中年患者，以及超重或者肥胖症的高血压患者的心血管疾病致死率。与ACEI治疗组患者相比，β受体阻滞剂治疗可使患者长达20年随访期内的全因死亡率下降23%[3]。一项纳入147项随机试验的大型降压药物meta分析显示，与其他几类常用降压药相比，β受体阻滞剂在相同降低血压效果的基础上，同时预防有冠心病病史患者心血管事件的发生，尤其对于近期发生过心肌梗死患者的益处更明显[4]。西班牙一项动态血压监测登记研究显示，对于难治性高血压患者，在包含醛固酮拮抗剂的三药或三药以上联用情况下，比索洛尔与雷米普利（ACEI）、奥美沙坦（ARB）、氯噻酮（利尿剂）、氨氯地平（CCB）的降血压表现无差异。且比索洛尔与阿替洛尔相比，尽管对于外周血压的降低没有明显差异，但是对于主动脉血压的控制有更好的效果[5]。
比索洛尔获益的来源
不同β受体阻滞剂的药理和药效学具有很大差异。高选择性β1受体阻滞剂，例如比索洛尔，特异性阻断β1受体，对β2受体的影响相对较小，是临床常用的β受体阻滞剂；具有水脂双溶性，既有水溶性β受体阻滞剂首关效应低、又有脂溶性β受体阻滞剂口服吸收率高的优势，中度通过血脑屏障。比索洛尔治疗高血压的效果和耐受性已在既往研究得以证实，而这项基于CPRD的真实世界研究结果无疑为其增添了长期获益方面的证据。
NICE高血压指南[6]建议β受体阻滞剂应作为处方药在指导下使用，且应用于有合并症（HF、心绞痛、AF或MI）的患者。这种推荐不仅仅来源于RCT的研究中，也存在于连续10年以上的真实世界研究中。作者在文章[2]中分析了3组基线不同疾病情况，发现比索洛尔组心肌梗死、哮喘和COPD疾病率高于其他两组。但在长期的治疗中比索洛尔与其他β受体阻滞剂组相比，在心绞痛和MI结果方面有额外益处；与非β受体阻滞剂药物组相比，在心律失常、心绞痛和MI方面有额外益处，提示与其他非β受体阻滞剂药物相比，比索洛尔更有可能为伴有心绞痛的患者带来好的结果。
采用随机、多中心、平行、开放标签设计的CREATIVE研究为长效、高选择性β1受体阻滞剂在中国高血压人群中的应用提供了有力证据。该研究结果显示，对于轻到中度原发性高血压患者，富马酸比索洛尔更有效地降低最后4小时平均动态心率约-8.04次/分，且在降低最后4小时平均动态舒张压上也有不俗表现。在降低24小时动态心率、白天和夜间心率监测上，富马酸比索洛尔也体现了其特有的优势，且不良事件发生率同等于对照药物[7]。CREATIVE研究涉及的两种药物均为常用的长效β1受体阻滞剂，但是二者有不同的药代动力学机制，富马酸比索洛尔的长效性归因于其生物半衰期较长。
在中国进行的BISO-CAD研究也是一项观察性真实世界研究，最近发表的中国亚组研究结果提示，使用2.5 mg/d比索洛尔可有效控制静息时心率，从6个月甚至到18个月心率控制均有效，从而减低复合心脏事件（包括死亡、非致死性心肌梗死、因不稳定型心绞痛或血运重建手术导致的入院等）的发生率，改善冠状动脉疾病预后，药物安全性与耐受性良好[8]。这一研究与在亚洲人群中进行的更大规模研究结果一致。
总结
对抗高血压的战争是一场长期战役。β受体阻滞剂在指南中的地位不仅仅依赖于RCT证据；其在高血压治疗中的作用最终会反映于长期临床实践的真实战场。在高血压治疗中我们不仅仅依赖于RCT，还应考虑真实世界的应用，在高交感反应的静息心率>80岁的患者目前在真实实践中应用β受体阻滞剂也是合理的，也是2017年台湾指南[9]所推荐。随着高血压研究不断进展，人们对于β受体阻滞剂的认识也会更加全面和深入。这项大型真实世界研究为β受体阻滞剂中的比索洛尔在初级治疗护理中提供了长期有效性证据，对我们高血压的临床实践以及理解和完善指南都具有深远意义。
参考文献
1. Whelton PK, et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension. 2017 Nov 13.
2. Meritxell Sabidóa, et al. Pharmacological intervention in hypertension using beta-blockers: Real-world evidence for long-term effectiveness. Pharmacol Res. 2018 Jan 31. pii: S1043-6618(17)31575-X.
3. R.R. Holman, et al, Long-term follow-up after tight control of blood pressure in type 2 diabetes, N. Engl. J. Med. 359 (15) (2008) 1565–1576.
4. Law MR, et al. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ. 2009 May 19; 338: b1665.
5. de la Sierra A, et al. Antihypertensive drug use in resistant and nonresistant hypertension and in controlled and uncontrolled resistant hypertension. J Hypertens. 2018 Mar 29.
6. National Clinical Guideline Centre (UK). Hypertension: The Clinical Management of Primary Hypertension in Adults: Update of Clinical Guidelines. London: Royal College of Physicians(UK); 2011 Aug.
7. Tianlun Yang, et al. Comparison of bisoprolol to a metoprolol CR/ZOK tablet for control of heart rate and blood pressure in mild-to-moderate hypertensive patients: the CREATIVE study. Hypertens Res. 2017 Jan; 40(1): 79-86.
8. Chen Y, et al. Occurrence of composite cardiac endpoints with change in resting heart rate among Chinese patients with coronary artery disease: Chinese cohort from the real-world BISO-CAD study. Curr Med Res Opin. 2018 Mar 20:1-11.
9. Chern-EnChiang, et al. The 2017 Focused Update of the Guidelines of the Taiwan Society of Cardiology (TSOC) and the Taiwan Hypertension Society (THS) for the Management of Hypertension. Acta Cardiol Sin. 2017 May; 33(3): 213-225.