解下人类头顶的“达摩克里斯之剑”——治愈糖尿病曙光将现

转自：医药地理、药时代

作者：饮乐多

我国是糖尿病大国，据2017年国际糖尿病联盟相关数据显示，我国糖尿病发病率已经高达11.6%，患者总人数达1.14亿，位居世界第一，占到全球糖尿病患者的四分之一。

其中合并冠心病、脑卒中的患者达1100万！每年因糖尿病而死亡的人数高达300万，平均每12s就有一位患者死亡！

糖尿病是一种常见的内分泌代谢性疾病，它是以血浆葡萄糖水平升高为特征的代谢性疾病群，引起血糖升高的病理生理机制是胰岛素分泌缺陷或胰岛素作用缺陷。

典型症状为“三多一少”，可伴有皮肤瘙痒，还可能引起多种并发症及急性代谢紊乱。

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心脑血管病变：糖尿病所致的心血管病变是患者死亡的首要病因，包括心脏和大血管上的微血管病变、心肌病变、心脏自主神经病变等。

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糖尿病视网膜病变：常见的眼部并发症之一，是具有特异性改变的眼底病变，约有31.5%的患者患有糖尿病视网膜病变，临床症状主要为白内障、青光眼以及视网膜血管阻塞及缺血性视神经病变等。

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糖尿病肾病（DKD）：是慢性高血糖引起的肾脏损害，发病率呈上升趋势，病变可累及全肾，临床上以持续性白蛋白尿或GFR进行性下降为主要特征，可进展为终末期肾病（ESRD）。

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神经病变：多发生慢性远端对称性感觉运动性多发神经病变，临床表现为麻木、疼痛、感觉异常、心率加快、排尿困难、胃肠道不适等，严重可致足部溃疡和截肢。

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糖尿病酮症酸中毒（DKA）：这是糖尿病最常见的急性并发症之一，临床表现为胰岛素严重缺乏和升糖激素不适当升高引起的糖、脂肪和蛋白代谢严重紊乱综合征。

在糖尿病治疗过程中，除了需要坚持合理的饮食、多做运动、定期监测血糖外，还需要长期服用药物，我们对主流的口服降糖药市场进行分析、数据全部来源于CPM新药研发监测数据库（cpm.pharmadl.com）、PDB药物综合数据库（pdb.pharmadl.com）。

2012年我国糖尿病市场市值为21.9亿元，此后市值呈现逐年上升趋势，并于2019年达到峰值42.2亿美元，平均年变化率为8.7%，2020年销售额下滑至35.2亿元，降幅约为16.6%。

我国糖尿病人口快速上升，口服降糖药市值受新冠疫情和带量采购政策影响，2020年呈现下滑趋势，但慢性病问题依旧突出，仍需健全基层健康管理平台，教导民众形成树立正确的生活观念。

图1 2012-2020年我国样本医药糖尿病市场销售金额变化

我们将2020年口服降糖药市场细分，可以发现目前市值最高的DPP-4抑制剂已经占据总市值的四分之一，达25.1%。双胍类紧随其后，市场占有率达到了20.1%。α-葡萄糖苷酶抑制剂仅次于双胍类，夺得了19.4%的市场份额，三者相加已经占据了总市值的64.6%，占据了绝对的主导地位。

值得一提的是，SGLT-2抑制剂势头迅猛，从2017年达格列净获批以来，时至今日已经占据整体市场的份额7.4%，伴随着新适应症的不断获批，SGLT-2的未来仍然充满无限可能。

图2 2020年口服降糖药市场各大类占比情况

我们对细分产品进行分析，二甲双胍独领风骚，以7.1亿的销售额独占鳌头；阿卡波糖以4.9亿元屈居第二；DPP-4抑制剂西格列汀以3.9亿元位列第三。沙格列汀、格列齐特、达格列净和瑞格列奈难分伯仲，单品销售额均在2亿元上下。

图3 2020年糖尿病各大类细分产品领域市场药品销售情况

我们分析SGLT-2抑制剂家族，其主要产品为达格列净、恩格列净、卡格列净。2017年阿斯利康的达格列净获批上市，首年销售额较为惨淡，仅有150万。但随着时间的推移，销售额呈指数型上涨，到了2020年，销售额达到了1.96亿元，是2017年销售额的131倍！这得益于阿斯利康出色的产品质量以及优秀的业务营销团队。

除此之外，2019年达格列净“灵魂砍价”进入国家医保目录，4.36元每片的价格也成为了达格列净业务扩张的助推剂。

由于SGLT-2抑制剂出色的降糖效果和良好的安全性，卡格列净和恩格列净的销售额也增速惊人，与上市同期相比均有188.1倍和123.5倍的增长。

图4 SGLT-2家族近些年销售金额变化情况

2021年3月4日，礼来制药（Eli Lilly）发布通告，其正在研发的双靶点（GIP/GLP-1）降糖药Tirzepatide在一项40周的SURPASS-2的研究的结果证明其在改善成人2型糖尿病患者的血糖水平、体重等方面均优于诺和诺德的明星药物司美格鲁肽1mg。

实验招募了1879例未注射糖尿病药物且服用口服药无法有效控制血糖的2型糖尿病患者，以1:1:1:1分为四组，在二甲双胍的基础上每周分别给予1次Tirzepatide 5mg：10mg：15mg和司美格鲁肽1mg，主要终点为患者40周的HbA1c较基线水平的改善情况与司美格鲁肽的比较。实验结果表明，3个剂量的Tirzepatide治疗组在降低血糖和减轻体重方面均好过司美格鲁肽。

Tirzepatide是一种生物大分子，具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP）和胰高血糖素样肽（GLP-1）双受体激动作用。糖尿病患者可能对GIP耐受，但对GLP则保持一定的敏感性，这种药物靶点设计也兼顾了协同作用。

这为其他双/三靶点药物提供了可行性参照，也让外界对这些尚未上市的新药充满了期待。

近日，一项发布于NatureMetabolism的文章引起了行业的广泛关注，美国宾夕法尼亚大学联合哈佛医学院等机构，通过一种皮下移植胰岛细胞的新技术，成功的在小鼠和猴子参与的动物试验中证实了胰岛细胞移植到皮肤下治疗糖尿病的可能。

研究人员开发了一种可以延长胰岛细胞在皮下移植后存活时间的胰岛生存基质（IVM），基质含有近80%的I型胶原蛋白，这种胶原蛋白可以调节胰岛细胞的增殖和功能。

在动物实验中，这项技术在移植后的820天都让切除胰腺的动物维持了正常的血糖值，研究者认为，胰岛生存基质会是治愈1型糖尿病的关键，目前仍需关注后续临床实验数据，但前景乐观。

Cell子刊iScience发表了胰高血糖素受体（GCGR）拮抗性抗体调控胰岛α细胞再生增殖的文章，研究发现，在1型糖尿病小鼠模型中，α细胞可以诱导β细胞扩增。

这打破了学术界对阻断胰高血糖素引起α细胞增殖的传统认知，这种机体代偿具有生物学意义，证明α和β细胞的可塑性，也为GCGR抗体未来的发展奠定了理论基础。

科学家认为，治愈糖尿病的希望有以下三个途径，一是依赖抑制自身免疫反应的药物或者采用细胞治疗方法，用以减少β细胞数量下降；

二是突破人工胰腺技术，可以自主感受机体血糖变化并模拟胰岛素分泌从而改善血糖水平；

三是促使β细胞再生，这也是目前糖尿病治疗领域的难点，在理论已经日趋完善的今天，相信突破指日可待。

糖尿病作为悬在人类头上的“达摩克利斯之剑”，时时刻刻威胁着患者的健康，增加着国家医保压力，让无数人无法有尊严的生活。但好在人类已经无限接近于“正确答案”，无论是新靶点药物的问世还是新治疗方案的突破，都成为我们战胜糖尿病的希望。