开辟肥胖治疗新方向，上海交大刘军力等揭示中药贯叶连翘提取物减肥及机制

刘军力课题将CMAP基因组系统关联技术（Connectivity Map）应用于该问题的研究中。区别于基于“单一靶点”的传统方法，CMAP技术同时靶向批量的基因变化来研究促进脂肪产热小分子。

基于该技术，研究人员筛选得到一种天然小分子贯叶金丝桃素（HPF）。研究团队发现，HPF可以有效促进肥胖小鼠脂肪产热并降低体重，而且它的作用机制并不依赖神经系统和β3-AR受体，通过激活AMPK/PGC1α，促进Ucp1等产热基因的表达，毒副作用低。

探究活性化合物的直接作用靶点一直是本领域的研究热点。研究人员利用蛋白酶 K水解蛋白容易被干扰的特点，发展了基于质谱学的小分子靶点研究技术—有限水解酶质谱法（LiP-SMap）。该策略相对于以往研究小分子靶点的方法更加简易便捷，可操作性高。

基于该策略，研究人员筛选得到HPF的直接作用靶蛋白二氢脂酰胺S-乙酰基转移酶（dihydrolipoamide S-acetyltransferase, Dlat）。Dlat在脂肪产热和脂质调控中的作用在此前鲜有报道。研究团队通过毛细管电泳实验分析，发现Dlat与HPF结合Kd值为578nM，Autodocking实验也证明HPF主要结合在Dlat的（I）结构域。

研究人员通过分析包含697734个个体的欧洲人群GWAS数据库，发现Dlat的单核苷酸多态性位点（rs10891314）与肥胖的发生密切相关，而且Dlat的易感变异位点正好位于它的（I）结构域。在脂肪组织中敲低Dlat蛋白能够抑制HPF给药引起的体重减低和AMPK激活。

白色脂肪棕色化和脂肪组织产热是维持机体能量平衡的重要生理活动，当机体脂肪产热能力发生衰减，则会诱发肥胖和糖尿病。该研究深化了本领域对于脂肪棕色化和脂肪产热的认知，为抗肥胖症开辟一条全新研究方向：靶向“脂肪组织直接受冷刺激并诱发的产热”，有可能降低心血管疾病风险，未来针对新药先导化合物HPF进一步研究，有望开发出更加有效安全的抗糖尿病抗肥胖新药。

上海交通大学附属第六人民医院陈素贞博士为第一作者和共同通讯作者，中国药科大学博士生刘筱筱、中国科学院蛋白质科学中心（上海）彭超研究员、上海师范大学谭畅博士、上海交通大学附属第六人民医院博士生孙洪林为共同第一作者。上海交通大学附属第六人民医院刘军力研究员、韩峻峰主任和中国药科大学徐晓军教授为共同通讯作者。

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