主任查房：血糖控制“优秀”，糖尿病周围神经病变为何还找上门？（二）

*本文所涉及专业部分，仅供医学专业人士阅读参考糖尿病相关的神经病变可不能只知道糖尿病周围神经病变哟~Q1糖尿病周围神经病变（DPN）多出现在病程10年以上、血糖控制不佳的糖尿病患者，该患者糖尿病病史3个月，在血糖达标后，反而出现DPN，有这种可能吗？A1：这种可能性极小。从这个角度看，患者需慎重诊断为DPN。严格地说，患者患病可能的原因是糖尿病治疗导致的神经病变(Treatment-induced neuropathy of diabetes,TIND）。TIND与DPN是由不同的病因和发病机制导致的，二者不能划等号。Q2那么，什么是TIND？A2：1933年，Caravati报道了一例女性糖尿病患者在起始胰岛素治疗4周后，迅速出现了下肢严重的麻木疼痛，使用止痛剂无法缓解，当血糖控制平稳后，停止胰岛素治疗，上述症状缓解，当再次使用胰岛素治疗，上述症状再次出现。当时认为这是胰岛素的过敏反应所致，故称之“胰岛素神经炎（insulin neuritis）”。随后人们发现，无论是在1型糖尿病还是2型糖尿病患者中，无论是使用胰岛素还是口服降糖药，甚至只是严格的饮食控制，对于既往血糖控制极差的患者，在血糖得到迅速控制的数天至数周内，就可能出现类似DPN的表现，如肢体远端的疼痛，因此该病称之为TIND更为确切。Q3TIND发生的机制何在？有没有相关的流行病学研究？A3：过去80多年，只有少量的TIND的病例报道。但实际上，TIND远比预想的更常见。一项研究对954例糖尿病患者进行了DPN的评估，结果发现104例患者可诊断为TIND，患病率约为10.9%。糖尿病患者从慢性持续高血糖降至“相对较低”的血糖后，依赖能量的神经轴突转运无法顺利进行，这是TIND发生的可能机制。轴突转运是指神经活性物质在胞体和轴突末端之间运输。由于轴突不能合成蛋白，轴突内结构蛋白和功能蛋白的更新有赖于胞体合成和轴突转运，轴突转运对维持神经元的正常结构和功能有重要意义。此外，炎症因子前体的释放、神经内膜缺血等也参与了TIND的发生。Q4A4：TIND的发生与糖化血红蛋白（HbA1c）的变化程度、高血糖的时间有关。高血糖持续时间越长、短期内HbA1c的变化越大，TIND的发生风险越高。一项回顾性分析显示，降糖治疗3个月，如HbA1c下降2%，TIND的绝对罹患风险接近10%；HbA1c下降4%，TIND的绝对罹患风险达50%；若HbA1c下降5%，TIND的绝对罹患风险超过90%（图1）。

HbA1c下降与TIND的发生风险相关Q5TIND有哪些症状和体征？A5：TIND最常见的症状是在血糖得到迅速控制的2-8周左右出现神经性疼痛。典型的特征为疼痛呈烧灼样或撕裂性质，可始于手足部，随后按长度依赖的形式向邻近扩散（也成为袜子-手套样分布）。疼痛的分布范围与HbA1c的下降程度有关（图2）。异常性疼痛(对正常情况下的无痛刺激感到疼痛，又称为痛觉超敏)与痛觉过敏(对疼痛剌激反应增高)是查体时的重要体征，可通过压力觉、温度觉等评估。

图2 3个月HbA1c下降越多，TIND患者疼痛部位分布越广泛Q6A6：除了疼痛，TIND患者还可能出现自主神经系统症状。但其起病隐匿，往往被疼痛症状掩盖。这些自主神经系统症状包括体位性低血压、出汗异常、勃起功能障碍等，严重程度也与HbA1c的快速下降有关。对本例患者进行补充查体，发现其卧位血压130/80mmHg，立位1分钟和3分钟的血压为100/70mmHg和102/75mmHg，符合体位性低血压的诊断，患者在自行服用氨氯地平片控制血压（该药不会导致体位性低血压），嘱其变换体位时速度宜慢。此外，TIND还和糖尿病微血管并发症息息相关。在发生TIND以后，患者可能会出现糖尿病视网膜病变或视网膜病变加重，也可能出现微量白蛋白尿或者肾功能损害。对本例患者进一步完善检查，眼底及尿白蛋白/尿肌酐比值未见异常。Q7临床中如何诊断TIND？该患者能否诊断为TIND？A7：目前关于TIND的诊断尚无统一标准。在一些临床研究中，有学者提出诊断标准可供参考：①糖尿病患者每3个月HbA1c下降≥2%（也包括每6个月HbA1c和/或自主神经系统症状在2周内加重，程度严重到必须寻求治疗；③在HbA1c下降后的8周内，出现神经性疼痛和/或自主神经系统症状。另外，还要排除颈腰椎疾病、毒性药物、严重动静脉血管性病变等引起的神经症状。B12缺乏不仅引起大细胞性贫血，也会导致周围神经病变，尤其是长期服用二甲双胍的糖尿病患者更易出现维生素B12缺乏。患者血常规正常，完善检查提示血清维生素B12正常，可排除维生素B12缺乏。近3个月患者HbA1c下降3.3%，血糖控制良好的时间为近2个月，伴有急性起病下肢麻木疼痛和体位性低血压，因此符合TIND的诊断。Q8TIND患者如何治疗，其预后如何？A8：TIND的治疗与糖尿病痛性神经病变的治疗类似，包括神经修复治疗、抗氧化应激、改善微循环及使用抗惊厥药或抗抑郁药改善疼痛症状。三环类抗抑郁药的抗胆碱作用可能加重体位性低血压，合并体位性低血压的患者应避免使用。随着血糖的控制稳定，TIND的症状会在1-2年逐渐缓解，糖尿病微血管并发症也会得到控制。研究发现在1型糖尿病患者中，其TIND的改善较2型糖尿病患者更明显。但如果血糖继续波动，TIND及微血管并发症都将恶化。

总结

TIND在临床中同样常见，但不能等同于DPN。对怀疑TIND的患者应进行周围神经系统、微血管并发症的全面评估，治疗仍以对症为主。预防TIND需要注意避免过激的降糖治疗，心急吃不了热豆腐哟！

参考资料：
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