5年内成为全球5大生物技术公司之一！Alnylam展示RNAi治疗高血压、糖尿病等常见病潜力

▎药明康德内容团队编辑

在RNAi新药开发领域，Alnylam Pharmaceuticals是备受关注的“明星公司”。2018年，该公司研发的Onpattro（patisiran）成为首款获得FDA批准的RNAi疗法。去年，FDA批准了该公司的Givlaari（givosiran）上市。上个月，该公司RNAi疗法再度获得FDA批准上市。而与诺华公司合作开发的也在本月获得欧盟委员会的批准，成为只用每年两针，就能持续降低“坏”胆固醇水平的“first-in-class”疗法。RNAi疗法作为一种创新治疗模式也得到业界的肯定。日前，Onpattro获得有（Prix Galien Awards）的肯定，成为今年最佳生物技术产品奖之一。

日前，Alnylam在线上举行的研发日（R&D）活动中，进一步展现了RNAi这一“诺奖”级技术的应用潜力。该公司的目标是进一步扩展RNAi这一治疗模式的应用范围，从目前的罕见疾病扩展至专科疾病，以及常见疾病。到2025年，该公司希望成为拥有6款以上获批疗法，10多个后期临床开发项目的全球5大独立生物技术公司之一！下面我们来看一看Alnylam描绘的RNAi药物开发的宏伟蓝图。

▲将RNAi治疗的疾病类型从罕见病扩展到常见病（图片来源：Alnylam官网）

扩展RNAi技术平台的安全性

RNA干扰（RNAi）现象是生物体本身具有的调控基因表达的方式。RNAi机制被发现以后，它在新药开发方面的潜力很快就得到了重视。因为这一机制的优点在于它可以靶向沉默基因组中的任何基因，具有强力和持久的作用机制。它不但能够解决致病蛋白“不可成药”的难题，而且可以显著降低治疗次数，提高患者用药的依从性，从而达到更好的治疗效果。

▲Alnylam公司的RNAi疗法适用于治疗常见病的关键特点（图片来源：Alnylam官网）

然而，RNAi疗法在开发中也遇到了独特的挑战。这包括如何将RNAi疗法靶向递送到细胞中，避免脱靶效应产生的毒副作用等等。基于十数年的研发工作，Alnylam在靶向递送RNAi疗法和降低其毒副作用方面取得了长足的进步。其协助开发的RNAi疗法inclisiran在三项3期临床试验中（包括超过3500名患者）表现出良好的安全性和耐受性。

RNAi疗法的毒副作用一直是困扰RNAi疗法在广大患者群体中应用的核心问题之一。Alnylam的增强稳定化学（Enhanced Stabilization Chemistry, ESC）递送技术平台通过对RNAi疗法的RNA片段进行GalNAc化学修饰，不但提高其稳定性，而且可以促进RNAi疗法的肝脏靶向递送。这一技术在Givlaari上首次得到应用。然而，这种疗法仍然有可能在肝脏沉默其它非靶点基因，从而导致肝脏毒性的发生。

Alnylam的研发人员发现，RNAi脱靶效应的一个主要原因是与靶点mRNA结合的siRNA序列中的一部分片段可能起到像微RNA（miRNA）一样的功能，它们可以与其它mRNA的3端非转录区（3’ UTR）相结合，抑制mRNA的转译和稳定性。为了减少这一“脱靶效应”，研究人员在RNA片段中故意添加了一个乙二醇核酸（Glycol Nucleic Acid，GNA）。加入GNA能够在维持RNAi与靶点结合的特异性同时，降低了它与脱靶位点的结合能力，进一步提高了RNAi疗法的特异性和安全性。Alnylam将这一技术称为ESC+技术。

▲ESC+技术提高RNAi疗法的特异性和安全性（图片来源：Alnylam官网）

这一技术在Alnylam的多款在研疗法中已经得到应用并且获得概念验证。例如，与Vir Biotechnology公司合作开发的ALN-HBV02是一款抑制乙肝病毒蛋白表达的RNAi疗法。原先，这款在研疗法在使用剂量达到3 mg/kg时会导致肝脏丙氨酸转氨酶（ALT）升高。这是肝脏毒性的一个表现。在使用ESC+技术之后，将剂量提高到10 mg/kg仍然不会导致ALT水平超过正常水平的上限（ULN）。

▲使用ESC+技术的ALN-HBV02（右）与未使用ESC+技术的ALN-HBV01（左）相比，在更高剂量下仍然维持ALT水平正常（图片来源：Alnylam官网）

治疗常见病的在研RNAi疗法

在研发日上，Alnylam介绍了多款治疗常见病的在研RNAi疗法，治疗的疾病包含患病人数众多的高血压、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、和2型糖尿病等等。

高血压与包括心脏病发作、中风、肾衰竭等多种疾病的风险升高相关，而且，很多老年人没有严格遵从医嘱每天服药，导致发病风险进一步提高。

Alnylam的在研疗法ALN-AGT是一款靶向表达血管紧张素原的mRNA的RNAi疗法。通过降低血管紧张素原的表达，达到持久控制血压的效果。

在1期临床试验中，ALN-AGT能够剂量依赖性地降低参与者的收缩压（SBP）和舒张压（DBP）。在接受一次剂量为800 mg的ALN-AGT治疗之后第8周，参与者的收缩压平均降低16.8 mmHg，舒张压平均降低9.1 mmHg。而且，试验数据显示参与者可能只需每3个月或者半年打一针，就可以持续控制血压下降，为提高患者用药的依从性提供了很大的便利。Alnylam预计在明年启动2期临床试验，进一步探索这款在研疗法在降低患者血压方面的疗效和安全性。

▲ALN-AGT剂量依赖性地降低参与者的收缩压（SBP）和舒张压（DBP）（图片来源：Alnylam官网）

在治疗NASH方面，该公司开发的ALN-HSD靶向HSD17B13基因的mRNA。人类遗传学研究发现的HSD17B13基因的功能丧失（loss-of-function）突变能够降低NASH和其它慢性肝病的风险，因此它是一个使用RNAi治疗的理想靶点。

在临床前动物试验和体外试验中，ALN-HSD能够持久、特异性降低HSD17B13基因的mRNA水平和蛋白表达。目前，这一在研疗法正在1期临床试验中接受检验，预计在2022年获得概念验证数据。

▲ALN-HSD持久、特异性降低HSD17B13基因的mRNA水平和蛋白表达（图片来源：Alnylam官网）

在治疗代谢性疾病和2型糖尿病方面，该公司瞄准的靶点是酮己糖激酶（ketohexokinase，KHK）。现在的多种食物和饮料中添加了大量的蔗糖和高果糖玉米糖浆，而果糖的过度食用被认为与代谢性综合征相关，包括肥胖、高血压、高血脂和糖尿病风险升高。

KHK是果糖代谢通路中的第一个蛋白酶，在动物试验中，敲除KHK基因的小鼠在饮食引起的胰岛素抗性、肝脏脂肪变性和纤维化方面都得到保护。携带功能丧失性KHK基因突变的人群会出现果糖尿（尿液中果糖水平升高），值得一提的这些人并没有表现出不良的临床症状，表明使用RNAi降低KHK蛋白表达可能是安全的。

▲酮己糖激酶是治疗代谢性疾病和糖尿病的潜在靶点（图片来源：Alnylam官网）

超越肝脏靶向递送的RNAi疗法

Alnylam公司在基于偶联的siRNA递送技术上也取得了持续的进展。将siRNA通过一个稳定的链接子与不同的配体偶联在一起，能够提高RNAi疗法在治疗肝脏之外组织时的疗效和稳定性。

▲Alnylam在基于偶联的siRNA递送技术方面的进展（图片来源：Alnylam官网）

基于这一技术，Alnylam公司的研发管线中已经有超过15个临床前研发项目，治疗中枢神经系统、眼科和肺部疾病。其中包括通过降低APP蛋白的表达，治疗早发性阿尔茨海默病患者和遗传性脑淀粉样血管病的ALN-APP，以及与Vir公司合作，治疗COVID-19的多款RNAi疗法。

RNAi疗法的广阔未来

Alnylam在研发日上表示，该公司的研发项目从1期临床进展到3期临床试验结果积极的成功率达到59.2%，远远高于行业平均值。这是因为所有的研发项目都基于人类遗传学验证过的靶点，而且生物标志物的使用是所有研究项目的一部分。一旦克服毒副作用和递送手段方面的挑战，成功开发RNAi疗法反而变得相对简单。

▲Alnylam在不同临床开发阶段的项目成功率（图片来源：Alnylam官网）

展望未来，该公司首席执行官John Maraganore博士表示，他相信Alnylam有望成为全球5大生物技术公司之一，将RNAi疗法治疗的疾病领域从罕见病扩展到常见病，为更多患者造福。

注：本文旨在介绍医药健康研究，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

参考资料:

Alnylam R&D day, day 1. Retrieved December 20, 2020, from https://alnylampharmaceuticalsinc.gcs-web.com/static-files/2263dbc0-a3a8-4304-87d1-ab96467f1444

Alnylam R&D day, day 2. Retrieved December 20, 2020, from https://alnylampharmaceuticalsinc.gcs-web.com/static-files/50a132c5-903d-4a91-a758-e9830475e0a3

Alnylam Announces 2021 Product and Pipeline Goals and Provides Program Updates at R&D Day. Retrieved December 20, 2020, from https:http://investors.alnylam.com/press-release?id=25321

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