洪天配教授：这种用药方案强效、安“心”降糖，综合获益证据明确

2020年10月，中华医学会内分泌学分会与中华医学会糖尿病学分会联合制订的《GLP-1受体激动剂用于治疗2型糖尿病的临床专家共识》（简称《共识》）正式发布，该《共识》将最新的国际糖尿病管理指南与最新的临床研究证据相结合，对GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）的联合用药方案以及适用人群范围、GLP-1RA对心血管和肾脏结局的获益等方面做了更新。健康界有幸采访到该《共识》的共同执笔人之一北京大学第三医院内分泌科主任洪天配教授，详细阐述GLP-1RA的独特优势及临床使用的推荐建议。

北京大学第三医院内分泌科主任洪天配教授，二级教授、主任医师、博士生导师

近年来，新上市的抗糖尿病新药越来越多，主要集中在三大类：GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)、DPP-4抑制剂(DPP-4i)、SGLT-2抑制剂(SGLT-2i)，其中GLP-1RA、DPP-4i同属于肠促胰素类药物。洪天配教授介绍，在这三类药物中，GLP-1RA的优势表现为强效降糖，其降糖疗效比DPP-4i更好，也比SGLT-2i更强。

GLP-1RA能够通过葡萄糖浓度依赖性的方式来促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并能抑制食欲和延缓胃排空，在降糖的同时不会引起低血糖。“另外，全面的获益是GLP-1RA最显著的优势，它能够在强效降糖的同时，可以减轻体重，降低收缩压，改善血脂异常，还具有改善代谢应激、抗炎、改善血管内皮功能及血管舒缩功能、抗动脉粥样硬化等效应，具有心血管和肾脏结局的获益。”洪天配教授介绍。

2型糖尿病患者最主要的死亡原因是心血管疾病。已有研究显示，糖尿病人群罹患心血管疾病的风险显著增高，是非糖尿病人群的2~3倍。近年来，ELIXA、LEADER、EXSCEL、REWIND等大型的心血管结局研究（CVOT）研究结果先后公布。业已证实，部分GLP-1RA具有明确的心血管获益，可以减少主要不良心血管事件（MACE，即心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中的复合终点）。其中，REWIND研究显示，在既往伴有或不伴心血管疾病的2型糖尿病患者中,度拉糖肽能够降低MACE的发生风险，是目前唯一一个被证实具有心血管疾病一级预防和二级预防获益的GLP-1RA。

“GLP-1RA作为强效降糖药物，在口服降糖药治疗血糖不达标、合并多种心血管危险因素或确诊心血管疾病的2型糖尿病患者中有很大的用武之地。”洪天配教授认为，“以往的糖尿病诊疗指南更多强调‘step-by-step’，即单药治疗血糖不达标才会考虑下一级的治疗。2020年版美国糖尿病学会(ADA)指南则推荐，对于2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或高危因素、心力衰竭（HF）、慢性肾脏病（CKD）的患者，在治疗时应该优先考虑有改善心血管和肾脏结局作用的降糖药物。”这就进一步强调了有心肾保护证据的降糖药物在2型糖尿病管理中的重要性。

“另外，当口服降糖药疗效欠佳或血糖控制不达标时，GLP-1RA应在胰岛素之前使用，作为注射治疗方案的首选。”洪天配教授强调，“尽管如此，所有新型降糖药在强调心肾保护时，不要忘记它最根本的底色是降糖作用”。

循证医学研究证据推动了国内外指南及专家共识的更新。2020年1月更新的ADA糖尿病诊疗指南中，与2019年版ADA指南相比，除了仍然推荐二甲双胍作为一线治疗以外，强调了对于2型糖尿病合并ASCVD或高危因素、HF或CKD的患者，无需考虑基线糖化血红蛋白（HbA1c）水平高低或个体化HbA1c控制目标达到与否，均应优先使用具有心血管和肾脏获益证据的降糖药物，如GLP-1RA。

《共识》也结合了最新临床研究证据，着重在治疗时机、联合用药、心血管和肾脏获益、适用人群等方面进行相应的更新。

《共识》指出，在二甲双胍存在禁忌证或不耐受时，已获批单药治疗适应证的GLP-1RA可以作为2型糖尿病（尤其是超重或肥胖患者）的起始降糖治疗药物选择之一。目前，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准具有单药治疗适应症的GLP-1RA周制剂只有两个，即度拉糖肽和洛塞那肽。此外，基于REWIND研究中度拉糖肽在心血管获益方面的研究结果，《共识》提出，对于2型糖尿病合并ASCVD或心血管风险极高危的患者，无论基线HbA1c水平高低或个体化HbA1c目标值是否达到，建议联合具有心血管获益证据的GLP-1RA，以降低心血管事件风险。

洪天配教授强调，度拉糖肽因其心血管综合获益证据较为明确，未来在2型糖尿病合并ASCVD或心血管风险极高危/高危的患者中具有非常重要的临床价值。相对而言，其他GLP-1RA的研究证据大多数局限于有确诊心血管疾病病史的2型糖尿病患者，尚缺少相应的一级预防研究证据。

目前在CVOT研究中获得心血管保护证据的GLP-1RA包括利拉鲁肽、司美格鲁肽、阿必鲁肽（国内未上市）及度拉糖肽，但前三个药物都是在确诊心血管疾病的2型糖尿病患者作为主要研究对象的研究设计中得到心血管获益的证据，而度拉糖肽是唯一一个以心血管高危因素的2型糖尿病患者作为主要研究人群的研究设计中获得降低心血管事件风险的阳性结果。

另一方面，度拉糖肽作为周制剂，一周一次注射、使用便捷；且其隐藏式针头设计也提高患者对注射治疗的接受度和依从性。与甘精胰岛素头对头比较的临床研究显示，度拉糖肽有更好的降糖疗效，更高的HbA1c达标率，更小的低血糖风险。洪天配教授认为，在2型糖尿病的管理中，无论患者合并确诊心血管疾病史或多种心血管危险因素，还是血糖控制不达标，度拉糖肽都是一个非常有用的降糖工具。

洪天配教授指出，GLP-1RA的适用人群比较广泛，首先是合并ASCVD或心血管风险极高危/高危的2型糖尿病患者；其次为超重或肥胖（特别是有减肥意愿）的2型糖尿病患者；再者，既往有过低血糖史（尤其是反复出现低血糖）的2型糖尿病患者。最后，如果不考虑经济因素，大部分处于病程早期的2型糖尿病患者使用GLP-1RA也可能从中获益，因为GLP-1RA可能改善胰岛β细胞功能。

尽管如此，任何药物的选择，都需要综合考虑其有效性、安全性、方便性和药物可及性，同时还要考虑患者的支付能力和偏好等方面的因素。

洪天配教授坦言，GLP-1RA比胰岛素的适用人群更为广泛，但却没有胰岛素幸运，因为胰岛素诞生于缺医少药的旧年代，而GLP-1RA则诞生于有多种降糖药物可供选择的新时期，要在临床上被广泛使用，还有很长的路要走。

总而言之，糖尿病及其并发症正在严重威胁国人的健康和生命，强效降糖并尽早控制心血管并发症风险是帮助患者改善生活质量的关键。传统降糖药具有良好的降糖疗效，但没有心血管获益证据，新型抗糖尿病药物GLP-1RA的出现正在打破这一限制，有望帮助医患达到强效降糖与综合获益的完美平衡。