降血糖糖、改善β细胞功能和胰岛素抵抗，糖尿病治疗迎来新的曙光
编者按：随着人类对糖尿病疾病的不断认识，临床治疗的需求不断演变。从胰岛素的发现，到T2DM核心缺陷的研究——胰岛β细胞功能减退和胰岛素抵抗，再到血糖水平、降糖药物与糖尿病远期并发症的相关性探讨，T2DM治疗的理念不断完善。同时具有降糖、改善β细胞功能和胰岛素抵抗，并能够改善远期并发症的药物是临床治疗的需求所在。GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）等新型降糖药物应运而生。随着其降糖疗效的公布、降糖外获益的不断发现，糖尿病治疗迎来新的曙光。在刚刚结束的中华医学会糖尿病学分会（CDS）年会中，一系列GLP-1RA的主题多角度呈现，从作用机制的探讨到重磅研究的回顾，再到未来更强效、获益更多的新药介绍，从不同方面展示了以利拉鲁肽、司美格鲁肽等为代表的GLP-1RA在糖尿病管理中不断满足治疗需求的循证证据及权威指南推荐。本文汇总如下，供各位临床医生参考。
T2DM核心发病机制研究历程 & GLP-1RA改善β细胞功能及胰岛素抵抗
在本届CDS年会中郑州大学第一附属医院的秦贵军教授带来的演讲从2020 ADA 班廷大奖谈起。意大利比萨大学的Ferrannini 教授多年来致力于胰岛素抵抗和β细胞的研究，其重大发现包括：T2DM患者的β细胞功能逐渐下降，葡萄糖敏感性降低，与血糖值呈显著负相关；胰岛素抵抗是连续的过程，胰岛素抵抗与T2DM发生发展密切相关。而有研究显示胰岛素敏感性是T2DM患者发生心血管疾病（CVD）事件的独立预测因素。因此，秦教授指出，T2DM治疗应从发病机制入手，尽早改善糖尿病患者的β细胞功能、提高β细胞对葡萄糖的敏感性，改善胰岛素抵抗。肠促胰素类药物GLP-1RA可显著提高早期T2DM患者胰岛素分泌敏感性指数-2（ISIS-2），显著提高β细胞对葡萄糖的敏感性。其中利拉鲁肽的大型临床系列研究LEAD研究荟萃分析显示其可明显改善β细胞功能，提高胰岛β细胞功能指数，改善胰岛素原:胰岛素比值（图1）。LEAD3研究表明利拉鲁肽可以显著降低胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，增加胰岛素敏感性。
图1. 利拉鲁肽可明显改善β细胞功能
T2DM达标障碍之临床惰性 & GLP-1RA早期起始、长期达标优势
治疗惰性是指T2DM患者未能在适当的时机起始或强化治疗，是血糖控制不佳、心血管事件和死亡风险增加的主要原因。来自复旦大学华山医院的李益明教授在CDS年会中指出，最新的ADA指南关注治疗惰性，强调了早期联合、起始强化治疗的重要性。为避免治疗惰性，指南建议定期评估、及时调整治疗方案，并建议多方协作，医生严格遵循糖尿病指南推荐进行规范管理。
基于GLP-1RA的多重获益，各大指南均对其进行了积极推荐，无论合并动脉粥样硬化性心血管疾病、心衰或者慢性肾脏疾病的患者、迫切需要降低低血糖风险的患者或是迫切需要减少体重增加或具有减重需求的患者推荐可尽早启动GLP-1RA治疗。
那么按照指南启用利拉鲁肽是否具有临床价值？在2020年ADA年会中，一项针对基层医疗机构进行的开放标签、活性对照、随机分组的LIRA-PRIME研究对近2000例T2DM患者进行了为期两年的观察显示，二甲双胍控制不佳的患者与继续口服降糖药物（OAD）治疗相比，启用利拉鲁肽治疗显著降低血糖控制不佳的风险（HR: 0.58，95%CI: 0.51-0.66，P<0.0001)），患者出现血糖控制不佳（HbA1c> 7.0％）的时间晚于OAD治疗组，中位发生时间延迟44周；且利拉鲁肽组的HbA1c达标（HbA1c≤6.5%）及复合终点达标（HbA1c≤7.0％且无重度或BG确认的症状性低血糖和体重增加）的比例均较OAD组高（图2）。另外一项真实世界的研究也显示相比应用不足1年的患者，利拉鲁肽起始治疗并坚持应用1年以上者能更好地控制代谢指标，包括HbA1c、体重及BMI。此两项研究充分显示了早期起始、长期应用利拉鲁肽的优势所在。
图2. LIRA-PRIME研究显示利拉鲁肽显著降低血糖控制不佳风险
T2DM远期心获益 & GLP-1RA循证证据+指南力荐
糖尿病治疗的远期目标是通过良好的代谢控制达到预防慢性并发症、提高患者生活质量和延长寿命的目的。来自上海交通大学附属第一人民医院的彭永德教授指出，T2DM患者中约1/3合并心血管疾病（CVD），其中85.8%的CVD被归类为动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）。CVD是糖尿病患者死亡的最主要原因。所以，应充分重视糖尿病患者心血管风险管理。多种危险因素管理可显著降低ASCVD相关心血管风险。而GLP-1RA具有降糖、降压、降脂减重，多重改善ASCVD相关危险因素。其机制可能为GLP-1RA多环节抑制动脉粥样硬化过程中的炎症反应、减轻氧化LDL(ox-LDL)诱导的血管内皮损伤、减少高血脂、糖尿病导致的动脉硬化斑块形成等作用。
在CDS年会中贵州医科大学附属医院的时立新教授带我们重温了GLP-1RA利拉鲁肽的心血管结局研究（CVOT）LEADER 研究。此研究是一项多中心、国际、随机、双盲、安慰剂对照试验。结果显示，针对T2DM伴心血管高风险患者，中位随访3.8年，与安慰剂组相比，利拉鲁肽组可显著降低主要心血管不良事件风险（MACE）13%（非劣效检验P<0.001，优效性检验P=0.01）；显著降低心血管死亡风险22%（P=0.007）；显著降低全因死亡风险15%（P=0.02）（图3）。
图3. LEADER研究结果显示利拉鲁肽可以降低主要心血管不良事件
一系列LEADER研究事后分析显示，利拉鲁肽的心血管保护作用独立于基线血脂水平和他汀类药物的应用、独立于减少低血糖发生。对糖尿病合并多血管区病变的患者同样有效。利拉鲁肽是在患者充分应用已证明心血管获益药物应用基础上进一步降低了T2DM患者心血管残余风险，其证实糖尿病合并CVD或高风险患者在标准心血管药物治疗基础上使用利拉鲁肽可以进一步减少心血管事件发生风险。基于此项研究国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了利拉鲁肽的心血管适应症，即用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险。利拉鲁肽成为目前中国唯一具有心血管适应症的降糖药物。
2020年发布的ADA最新糖尿病诊疗标准、CDS年会刚刚发布的2020年CDS指南中，均对GLP-1RA等新型降糖药物进行了推荐更新：T2DM患者合并ASCVD或者心血管高风险，在二甲双胍治疗基础上无论HbA1c控制如何均应尽早启用GLP-1RA等已证实心血管获益的降糖药物。相比较2018ADA/EASD共识，新的指南增加了对于具有心血管高风险指标的人群的推荐，将降低心血管事件风险视为这类人群首要治疗目标。
GLP-1RA的研发之路不断前行，来自北京大学人民医院的纪立农教授带我们认识了最新一代的GLP-1RA周制剂司美格鲁肽。虽同是周制剂，司美格鲁肽在降糖、减重方面优于艾塞那肽周制剂和度拉糖肽；同时司美格鲁肽在其CVOT研究中观察到显著的心血管获益， 在中国受试者进行的临床研究中降低HbA1c达1.8%，提高HbA1c(＜7%)达标率达86%，是适合中国T2DM的GLP-1RA之选。
总结
随着临床研究、循证证据的不断涌现，T2DM治疗的理念不断完善。本届CDS年会中展示了GLP-1RA等新型降糖药物的众多证据。GLP-1RA同时具有降糖、改善β细胞功能和胰岛素抵抗、改善心血管危险因素，并具有远期心血管获益等作用，可以满足临床治疗的需求所在，得到国内外各大指南的一致推荐。最新发表的2020CDS指南亦推荐T2DM患者合并ASCVD或者心血管高风险，在二甲双胍治疗基础上无论HbA1c控制如何均应尽早启用GLP-1RA等已证实心血管获益的降糖药物。最新一代GLP-1RA周制剂司美格鲁肽循证证据完善，临床应用未来可期。