“新晋网红”TIR:何以得到糖尿病指南一致推荐?

文 / 晨朗健康达人秀
2020-12-03 10:59

TIR走红,绝非意外!

#引子

2020年中国2型糖尿病防治指南推荐1,血糖稳定在目标范围内的时间(TIR)应纳入血糖控制目标,这意味着把平稳控制血糖上升到量化管理的重要位置。2019年ADA发布《TIR国际共识》推荐1型糖尿病(T1DM)及2型糖尿病(T2DM)患者的TIR控制目标为>70%,但应高度个体化,同时关注低血糖以及血糖波动2。一时之间,TIR一跃成为“新晋网红”,那么TIR到底何以如此神通广大,其优势在哪里呢?临床的意义及治疗有哪些?

#从点血糖到 TIR,追求更高质量的血糖管理

血糖监测是糖尿病管理的重要组成部分,它贯穿了糖尿病治疗与疗效评估的全过程。传统的血糖指标包括空腹血糖、餐后血糖,以及血糖控制的金标准糖化血红蛋白(HbA1c)。然而,只测空腹和餐后的点血糖常常会遗漏一些重要的数据,如夜间低血糖 3 。HbA1c也存在着一定的局限性,不能反映日内/日间血糖波动情况,不能及时反映血糖水平的快速变化,对血糖评估存在延迟效应 4 。血糖评价指标呼唤全面、有效、简单、直观的统一标准。

持续葡萄糖监测(CGM)的诞生弥补了点血糖指标和HbA1c指标的不足,为我们全面评估血糖提供了有效手段。借助CGM,能反映患者全天血糖波动状态的指标——TIR应运而生 5 。TIR指24h内血糖在目标范围内(通常为3.9-10.0mmol/L,或为3.9-7.8mmol/L)的时间(通常用min表示)或其所占的百分比(图1) 6 。TIR能更好地反映相同HbA1c时低血糖的发生状况和血糖变异程度。研究显示,糖尿病患者HbA1c为7%,TIR能是18%、63%和100%,因此TIR可以更好的反映血糖的变异程度 7 。2019 ADA《TIR国际共识》首次将TIR作为血糖波动的评估指标之一,标志着血糖精细化管理时代的开启 2 。2020年ADA《糖尿病医学诊疗标准》正式推荐应用TIR评估血糖管理 8 。

图1. TIR定义

#TIR监测的临床意义

我们不难猜测反复的血糖波动会造成血管和组织的病理生理改变。波动的血糖高峰可能还会导致活性氧(ROS)的增加,抑制磷酸脱氢酶并调节糖酵解通量,进而影响多元醇和己糖胺代谢途径,激活蛋白激酶C(PKC),同时还参与糖基化终末产物(AGE)的形成。ROS还可以引起组蛋白的翻译后修饰(乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、亚甲基化),影响与糖尿病并发症发病机制有关的基因表达 9-10 。

TIR直观的体现血糖的波动情况,其背后的临床意义更值得挖掘。中国首个TIR与糖尿病并发症研究证实 11 ,TIR与糖尿病患者视网膜病变(DR)严重程度呈显著负相关。DR的患病率在严重程度的基础上随着TIR四分位数的上升而降低(所有P趋势<0.001),DR的严重程度与TIR四分位数呈负相关(r=-0.147;P<0.001)。美国Jaeb健康硏究中心Beck教授利用DCCT数据中7点血糖检测值(每3个月1次)来计算TIR,并分析其与并发症之间的关系。结果显示,当TIR<50%时,其与糖尿病血管并发症之间强相关;TIR每降低10%,视网膜病变风险增加64%,微量白蛋白尿风险增加40%(图2) 12 。

图2. TIR与糖尿病并发症之间的关系

除了上述微血管病变外,TIR也与大血管病变显著相关。一项对2215例2型糖尿病患者的资料进行横断面分析,用CGM测定3.9-10.0mmol/L的TIR,Logistic回归模型用于检验TIR与颈动脉内-中膜厚度异常(CIMT)的独立相关性。结果显示,在控制传统心血管疾病风险因素的完全调整模型中,TIR每增加10%,CIMT异常风险降低6.4% 13 。此外,TIR可进一步预测死亡风险。一项纳入9028例糖尿病或非糖尿病的危重症患者的回顾性研究表明,TIR越低,糖尿病患者死亡风险越大(图3) 14 。

图3. TIR与糖尿病死亡率之间的关系

#助力TIR达标的新手段

以上研究证实,TIR与糖尿病并发症密切相关,可作为一种糖尿病临床试验结局指标。那么,以TIR作为评价指标,降糖药物将表现如何?

多项研究结果显示,降糖药物和长效胰岛素在减少糖尿病并发症发生的同时,还能显著改善血糖变异性的相关参数。AIM研究首次提供了阿卡波糖的TIR数据,研究证实,阿卡波糖100mg显著改善患者全天血糖波动,优于二甲双胍;阿卡波糖100mg显著提高TIR,延长血糖达标时间 15 。

新型基础胰岛素类似物德谷胰岛素,注射后在皮下形成多六聚体长链,多六聚体长链的末端解离出德谷胰岛素单体,大大延长作用时间,其半衰期长达25小时,是甘精胰岛素的2倍 16-17 。基于这样的结构特点,稳态后德谷胰岛素的作用曲线,不论是0.4U/kg、0.6U/kg还是0.8U/kg注射,都非常的平稳。PK/PD钳夹试验显示 18 ,德谷胰岛素的降糖疗效,不论是每12小时,还是每6小时的日内分布更平均,而甘精胰岛素在12-18小时降糖效应已经开始下降,18-24小时更是仅有最高降糖能力的约一半(图4)。此外,PK/PD钳夹试验也证实了,德谷胰岛素降糖疗效的日间变异性也更低,仅为甘精胰岛素的1/4(图4) 19 。

图4. 德谷胰岛素药代/药效学特点

2020年欧洲欧洲糖尿病年会上,新鲜出炉一项比较德谷胰岛素和甘精胰岛素对TIR影响的SWITCH PRO研究。结果显示,德谷胰岛素组患者的TIR(3.9-10.0mmol/L)显著优于甘精胰岛素(72.11% vs 70.68%),相当于每天血糖维持正常(3.9-10.0mmol/L)的时间较甘精胰岛素多20.6分钟;同时夜间血糖低于目标范围内时间(TBR)更短(图5) 20 。另一项研究纳入24例T2DM患者,接受一天一次德谷胰岛素治疗8周,用瞬感扫描式血糖监测观察血糖控制状况,结果显示,德谷胰岛素治疗的TIR长达77.3% 21 。

图5. SWITCH PRO研究结果

#总结

监测技术的进步为糖尿病患者提供了更多可靠的血糖评估指标。TIR的诞生让临床医生对糖尿病患者的血糖情况有了充分、精确的掌控,血糖管理趋于更高质量、更精细化。TIR监测可显著预测糖尿病患者微血管、大血管病变和死亡风险,对于预防合并症的管理也具有重要的临床意义。长效胰岛素如德谷胰岛素半衰期约25小时,可有效平稳控糖,显著提升患者TIR,对改善血糖管理与远期预后有重要的意义。

参考文献:

1. 2020中国糖尿病防治指南

2. Battelino T, et al. Diabetes Care. 2019 Jun 8.

3. Danne T, et al. Diabetes Care, 2017, 40(12): 1631-1640

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