知其然知其所以然丨听彭永德教授说肠道菌群与糖尿病的那些事儿

肠道菌群被定义为机体的“第二基因组”。越来越多的证据表明，肠道菌群的异常与胰岛素抵抗、糖代谢和脂代谢的紊乱密切相关。因此，干预肠道菌群，可能成为治疗糖尿病等代谢性疾病的新靶点。本期我们邀请到彭永德教授围绕以肠道菌群为靶点的2型糖尿病（T2DM）治疗策略的应用与价值的相关话题进行精彩解答！

目前已公认，肠道菌群在T2DM的发生发展中起重要作用，但具体机制如何？

◆ 彭永德教授：过去人们普遍认为肝脏是能量调控的中心，但现在看来能量代谢肠道比肝脏更为重要。

• 一方面，肠道的结构以及人体的消化功能都会对能量吸收产生重大影响；

• 另一方面，肠道菌群及其代谢产物通过“分子对话”的形式调节胰腺、肝脏、脂肪甚至中枢的功能，从而对人体产生影响。

肠道菌群还可促进多种肠道激素——肠促胰素、饥饿素、酪酪肽(PYY)等释放，对于能量产生也具有重要的调节作用。近年来随着研究的深入，发现胆汁酸代谢在血糖代谢中的重要性不容忽视。具体来说，胆汁酸在肠道通过菌群代谢成次级胆汁酸，其构成改变，可激活代谢相应器官上的胆汁酸受体（FXR和TGR5），以维持糖代谢稳态[1]（图1）。图1 胆汁酸通过在肠道通过菌群代谢成次级胆汁酸，维持糖代谢稳态总的来说，肠道的能量代谢调节过程是一个复杂的网络系统，肠道菌群结构及其组成的紊乱可通过内毒素、短链脂肪酸、胆汁酸、氨基酸等代谢途径导致宿主的代谢紊乱、全身低度炎症反应和胰岛素抵抗，最终导致T2DM的发生。医学界

对于T2DM患者来说，可通过哪些方式改善肠道菌群？

◆ 彭永德教授：更确切的说应该是肠道生态环境的正常和恢复，对于患者的健康以及代谢的改善是有重要意义的。

• 第一，生活方式的干预。合理饮食如选择粗纤维的食物有利于患者改善肠道生态环境；

• 第二，提供益生菌容易生产的肠道微生态；

• 第三，药物干预。

目前，能够改善肠道菌群的降糖药物主要有二甲双胍和α-葡萄糖苷酶抑制剂，其中α-葡萄糖苷酶抑制剂代表药阿卡波糖在肠道菌群方面的循证证据更为丰富。α-葡萄糖苷酶抑制剂主要作用是抑制多糖向单糖的转化，充分剂量的阿卡波糖能抑制复合碳水化合物在肠上皮刷状缘的水解，减少肠道对葡萄糖吸收，造成肠道下部碳水化合物浓度增加，下消化道的细菌就将其分解成短链脂肪酸，从而改善肠道菌群组成，发挥改善肠道内环境的作用。

近年来的多项研究肯定了 α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖对肠道菌群的改善作用，您能否具体谈谈阿卡波糖对于肠道菌群的影响？

彭永德教授：首先需要明确的是，临床上使用阿卡波糖想要充分改善肠道内环境，需要足量使用，即剂量要达到100mg tid，才可对α-葡萄糖苷酶产生充分的抑制作用，使更多多糖进入下消化道，从而对肠道生态发挥作用。2016年发表的GUT研究[2]对于100mg阿卡波糖的获益与机制进行了阐述，研究纳入了106例新诊断T2DM患者，随机接受阿卡波糖（100mg tid）或格列吡嗪（5mg tid）治疗。结果发现，在降糖疗效相当的情况下，阿卡波糖治疗显著提高了多种有益菌（如乳酸杆菌、双歧杆菌）丰度，并大幅降低了腐败菌(如梭菌和拟杆菌)丰度。另外，阿卡波糖通过影响肠道菌群使血浆胆汁酸组成显著改变，游离胆汁酸升高，次级胆汁酸减少。另外，在之前我们团队发表的肠道干预研究中，分成普通饮食干预组和粗纤维饮食干预组，两组均接受阿卡波糖治疗。结果发现，两组患者胰高血糖素样肽-1（GLP-1）水平均升高，降低了糖化血红蛋白，但是粗纤维组增加更为明显，且两组间具有统计学差异（图2）。这说明代偿性本身对于肠道生态具有调节作用。在最近发表的文章中，更进一步证明了阿卡波糖可通过调控肠道菌群胆汁酸代谢，重塑宿主胆汁酸池分布，协调肝肠FXR信号通路。更重要的是：发现胆汁酸组分的改善也可能作用于胰岛细胞，缓解β细胞过度代偿、降低高胰岛素血症、改善胰岛素抵抗的作用[3]。图2 两组患者GLP-1与糖化血红蛋白水平的变化（注：W为粗纤维+阿卡波糖治疗组；U为普通饮食+阿卡波糖治疗组）综上所述，肠道菌群可通过内毒素、短链脂肪酸、胆汁酸、氨基酸等多种代谢途径影响宿主的健康——其中胆汁酸在血糖代谢中的重要性不容忽视！阿卡波糖通过优化肠道菌群结构、调节胆汁酸可获得一石二鸟的效果：同时改善胰岛素抵抗和保护β细胞功能，达到降糖、降脂及减重等多重代谢获益。专家简介：

上海交通大学附属第一人民医院内分泌代谢科主任、甲状腺疾病诊疗中心主任、骨质疏松症联合诊疗中心主任

中华医学会内分泌学分会副主任委员 基础学组组长、中国老年保健医学研究会老年内分泌与代谢病分会副主任委员、上海市医学会内分泌分会主任委员 基础学组组长、中国医师协会内分泌代谢科医师分会常委、中华糖尿病协会副会长、上海市康复医学工程研究会常务理事、上海市糖尿病康复协会名誉主任委员、上海市松江区医学会内分泌专业委员会主任委员

《上海医学》副主编，《J Clin Endocrinol Metab》杂志编委，《中华内分泌代谢杂志》、《中华糖尿病杂志》、《中华器官移植杂志》、《中国糖尿病杂志》、《中国临床保健杂志》编委，《Metabolism》、《Microbiome》、《J Diabetes & Complications》、《China J Med》及《上海交通大学学报(医学版)》等杂志特邀审稿人

已在国、内外发表学术论文240篇(SCI 60篇，包括Science、PNAS、JCEM等)，主编教材专著4部，参编教材专著12部。2004年获教育部科技进步一等奖、2012年获上海市医学科技二等奖，2014获中华医学科技三等奖、华夏医学科技三等奖。2014年获上海市第一人民医院院长奖（医疗），2016年获上海交通大学优秀教师，2018年获上海市第一人民医院院长奖（科研）。

参考文献：[1].Molinaro et al., Trends Endocrinol Metab. 2018 Jan;29(1):31-41.[2].Gu Y, et al. Nat Commun. 2017 Nov 27;8(1):1785. doi: 10.1038/s41467-017-01682-2.[3].Zhao L, et al. Science. 2018 Mar 9;359(6380):1151-1156. doi: 10.1126/science.aao5774. PMID: 29590046.[4].Qiu Y, et al. Diabetologia. 2020 May;63(5):1002-1016.