胰岛素联合DPP-4i，这个治疗方案新证涌现、优势显著！

DPP-4i联合胰岛素——安全有效降糖的“优选搭档”！

胰岛素治疗是2型糖尿病（T2DM）患者血糖管理的重要手段之一，其降糖效果好，是长病程及住院患者常用的降糖药物，但是低血糖和体重增加等风险也是胰岛素使用的屏障。在联合胰岛素治疗时需考虑低血糖和体重增加等因素，应选择安全性高的口服降糖药。因此，选择一个合适的“搭档“药物来联合胰岛素使用有助于保障患者的用药安全，那什么才是合适的搭档呢？

《成人2型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家指导建议》[1]中提到，基础胰岛素与磺脲类药物或格列奈类药物联用时需注意监测血糖，避免低血糖事件；与噻唑烷二酮类药物联用时可能导致水钠潴留，增加心力衰竭风险，需密切监测；而基础胰岛素与二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）类药物联用可进一步改善血糖，且不增加低血糖发生风险，也不增加体重。如此看来，DPP-4i似乎是与胰岛素联用的优选方案之一。理论来说如此，在各项临床研究中两者联用有何表现呢？2020年10月 刚刚发布的一项纳入21项DPP-4i联合胰岛素与胰岛素比较的随机对照研究（RCT），涉及3697例患者的系统评价与荟萃分析提示[2]，与胰岛素组治疗相比，DPP-4i+胰岛素组患者进一步降低糖化血红蛋白（HbA1c）0.57%（P＜0.0001），患者血糖达标率（HbA1c＜7.0%）明显较高（OR 3.45，95%CI 2.58-4.63，P＜0.0001）。相比于胰岛素治疗组，DPP-4i+胰岛素组患者胰岛素日剂量减少1.94IU（P＜0.0001）。而两组患者发生整体低血糖的风险（P＝0.4310）及体重变化（P=0.8931）相似。可见，相比单用胰岛素治疗，患者使用DPP-4i联合胰岛素的治疗方案血糖控制得到进一步的改善，而并未增加低血糖及体重增加的风险。胰岛素往往是中晚期T2DM患者的主要治疗药物选择之一，患者病程相对更长，年龄偏大，这类患者通常合并疾病更多，用药复杂，或伴随一定程度的肝、肾损伤，他们对降糖药物的安全性要求更高。由于老年糖尿病患者的特殊性，胰岛素在老年人群中的使用时更应该关注低血糖的风险以及患者依从性。DPP-4i中的利格列汀极少经肝脏的CYP450酶代谢，药物相互作用很少，也是目前唯一一个无需根据患者各种肝肾功能状态调整药物剂量的DPP-4i，是上述老年患者优选的治疗药物之一。既往研究中[3]观察到，利格列汀可显著改善老年患者的血糖控制，同时具有良好的安全性和耐受性。利格列汀与胰岛素的联合，是否可为老年人群的降糖治疗提供一个优选的方案？

最新RCT研究：

老年长病程患者，胰岛素基础上

联合DPP-4i利格列汀显著安全改善血糖

最新一项临床Ⅳ期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究[4]，纳入302例≥60岁、接受稳定剂量胰岛素治疗的T2DM老年患者，约75%为病程10年以上，患者在原治疗方案基础上接受利格列汀（n=151）或安慰剂（n=151）治疗（患者HbA1c基线为8.2%），随访24周的结果提示，胰岛素+利格列汀组患者HbA1c相对基线下降1.01%，较安慰剂组患者多下降0.63%（P＜0.001）（图1）；患者的血糖达标率也显著高于安慰剂（图2）。在安全性方面，两组任意低血糖发生率无明显差异（34.4% vs. 25.8%），并且，利格列汀组血糖达标且无低血糖的患者比例显著高于安慰剂（图3）。

图1 HbA1c较基线的变化

图2 HbA1c达标率

图3 HbA1c达标且无低血糖的患者比例

该上述研究充分说明，利格列汀+胰岛素疗效确切且安全性良好。那更长时间的应用是否依然有明显的优势呢？我们来看这项2019年发表的随访1年的日本人群的研究[5]，利格列汀联合胰岛素组患者血糖持续稳定下降，52周时患者HbA1c下降0.86%（患者HbA1c基线为8.07%），较安慰剂组（仅接受基础胰岛素治疗）患者HbA1c降低0.58%（P＜0.0001）（图4），且并未出现新的不良安全信号。

图4 随访1年HbA1c随时间的变化

胰岛素亦是住院糖尿病患者的重要控糖手段，对住院患者说来说，多次胰岛素注射方案虽然显著改善了患者的血糖控制，但此方案一定程度上增加了医疗工作，同时低血糖风险也显著增加[6]。既往研究提示，非危重症住院糖尿病患者接受DPP-4i联合胰岛素可降低低血糖风险[7]，下面向大家介绍一项利格列汀联合胰岛素在住院T2DM患者中应用的真实世界研究（RWS），看看利格列汀在此类人群的真实世界中应用是否也有明显获益：这是一项多中心、观察性RWS[8]，纳入120例接受基础-餐时胰岛素治疗的非心脏手术T2DM住院患者，研究者为每位患者匹配一例接受利格列汀+基础胰岛素治疗的患者，研究结果提示，利格列汀-基础胰岛素的降糖疗效与基础-餐时胰岛素方案相当，而胰岛素日总剂量（22.8 ± 7.5 vs. 32.5 ± 5.2 U/d）和每日胰岛素注射次数（2.6 ± 0.8 vs. 4.0 ± 0.0 次/天）显著更低（P＜0.001），同时低血糖发生率显著低于基础-餐时胰岛素组（8.1 vs. 16.4次/100患者·年，P＜0.001）。

该项研究是利格列汀联合胰岛素疗效和安全性的又一力证，反映了在非心脏手术的住院T2DM患者可以选用利格列汀联合基础胰岛素治疗方案在真实世界临床实践中疗效确切且安全可靠，为医生提供了可靠的研究循证支持。

总 结

胰岛素显著降低患者血糖的同时也但来了低血糖风险和体重增加的诸多风险，而联合有效且安全性良好的口服降糖药在一定程度上弥补了上述缺憾。2020年最新系统评价与荟萃分析显示胰岛素联合DPP-4i治疗能够进一步改善患者血糖控制，减少胰岛素剂量，降低患者低血糖风险和体重。DPP-4i中的利格列汀代谢、排泄途径独特，疗效确切、安全性良好，不增加低血糖和体重，且心、肾安全性证据充分。多项RCT及RWS证据均证实，在老年、长病程T2DM患者及住院糖尿病患者中，DPP-4i利格列汀联合胰岛素均能兼顾降糖疗效和整体安全性，是与胰岛素联合治疗的“优选搭档”。

参考文献：

1.纪立农,陆菊明,朱大龙, 等.成人2型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家指导建议[J].中国糖尿病杂志,2017,25(1):2-9.

2.Jin Yang , Qing Tian , Yuexin Tang,et al. Effect of Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors Used in Combination with Insulin Treatment in Patients with Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-analysis. Diabetes Ther. 2020 Oct;11(10):2371-2382. ↑

3.Richard E Pratley. Linagliptin use in older individuals with type 2 diabetes .Clin Interv Aging. 2014 Jul 16;9:1109-14.

4.Gilbert Ledesma , Guillermo E Umpierrez , John E Morley,et al. Efficacy and safety of linagliptin to improve glucose control in older people with type 2 diabetes on stable insulin therapy: A randomized trial. Diabetes Obes Metab. 2019 Nov;21(11):2465-2473.

5.Eiichi Araki , Yuriko Unno , Yuko Tanaka,et al. Long-Term Efficacy and Safety of Linagliptin in a Japanese Population with Type 2 Diabetes Aged ≥ 60 Years Treated with Basal Insulin: A Randomised Trial. Adv Ther. 2019 Oct;36(10):2697-2711.

6.Boucai L, Southern WN, Zonszein J. Hypoglycemiaassociated mortality is not drug-associated but linked to comorbidities. Am J Med. 2011;124:1028–1035.

7.Umpierrez GE, Gianchandani R, Smiley D, et al. Safety and efficacy of sitagliptin therapy for the inpatient management of general medicine and surgery patients with type 2 diabetes: a pilot, randomized,controlled study. Diab Care. 2013;36:3430–3435.

8.Luis M Pérez-Belmonte, Julio Osuna-Sánchez , Mercedes Millán-Gómez, et al. Glycaemic efficacy and safety of linagliptin for the management of non-cardiac surgery patients with type 2 diabetes in a real-world setting: Lina-Surg study. Ann Med. May-Jun 2019;51(3-4):252-261.

MCC号SC-CN-03115有效期2021-10-28，资料过期，视同作废。