如何个体化早期联合治疗？这场讨论会说清楚了!

“合享沙龙”——聚焦2型糖尿病患者个体化用药选择！

从血糖记忆效应到VERIFY研究，早期联合怎么看？

2019年欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会公布了VERIFY研究，这是全球第一项在早期2型糖尿病（T2DM）患者中观察联合治疗长期获益的研究，结果表明，早期联合治疗比传统单药阶梯治疗有明显的获益[1]。说起早期联合治疗，不得不提及内分泌界一个老生常谈的问题——血糖代谢效应。糖尿病患者若长期处于高血糖状态，即使血糖水平降低，仍易发生糖尿病相关并发症，而血糖降至较低水平时所产生的疗效似乎在血糖回升后仍继续存在，这种现象被称为血糖的“印迹”或“代谢记忆效应”

如何看待代谢效应？如何看待VERIFY研究对临床的影响？西安站合享沙龙在空军军医大学西京医院内分泌科姬秋和教授的主持下，多位内分泌科大咖结合自己的临床经验、指南推荐，就早期联合用药、维格列汀/二甲双胍固定复方制剂的优势等问题展开精彩的讨论。

西安交通大学第二附属医院内分泌科的徐静教授从血糖控制与预防并发症的角度，诠释了血糖记忆效应。徐教授介绍道，对于糖尿病这样一个慢性代谢疾病而言，其慢性并发症的发生与长期的血糖控制有关；若在糖尿病早期将血糖控制在理想的范围内，对于预防慢性并发症有一定的好处。另外，UKPDS研究结果表明[3]，高血糖具有“代谢记忆”效应，越早地将血糖控制良好，获益越多。除了UKPDS研究，VERIFY研究的结果也可以看到这个趋势，早期联合比传统的单药阶梯治疗有明显的获益。

图1 UKPDS研究

陕西省人民医院内分泌科王养维教授揭示了代谢记忆效应“背后的良性循环”，在早期，如果在血糖管理很好的情况下，代谢记忆效应更好，患者的依从性也会更好，对患者的教育及长期管理更好。过去大多是阶梯式治疗，单药不行上两药、两药不行上三药，而早期联合治疗可助于病人早期达标、长期控制，VERIFY研究结果有望突破传统的阶梯治疗。

西安大兴医院内分泌代谢科邢影教授讲道，在临床工作中遇到单药治疗和早期联合治疗间的选择，当这个患者可以早期联合治疗，我个人是毫不犹豫地选择早期联合方案的。但面对不同的患者，应采用个体化的早期治疗方案。

哪些新诊断的患者，应该采取早期联合？

指出，对新诊断的T2DM，应该根据其糖化血红蛋白（HbA1c）的水平和患者的具体情况（如患者年龄较小、无并发症等情况）去选择个体化的治疗方案。在临床上，对T2DM患者来说，何时采取单药治疗、何时采取早期联合治疗等问题显得很关键。根据美国临床内分泌协会/美国内分泌学会（AACE/ACE）指南的推荐[4]：

• 初始HbA1c＜7.5%可采取单药治疗，若三个月未达标则进行双药治疗；

• 初始HbA1c＞7.5%，可采取早期联合治疗；

• 对没有严重并发症和低血糖风险的患者，建议HbA1c的目标值≤6.5%（详见图4）。

因此，为患者选择合适的药物，需要考虑多方面因素，即药物的降糖作用、低血糖风险、患者体重、药物来源等因素。如考虑患者的体重问题，对于体重较大的患者，可以联合一些降体重的药物。

图2 2019AACE指南

认为，临床中应注意高度个体化，根据新诊断患者的情况、治疗目标来选择个体化治疗方案。如果单药能够使HbA1c达标，也可采取单药治疗。除了考虑上面提到的个体化因素，还需要考虑患者的肝肾功能情况、经济情况、依从性、药物可及性等。指出，一般成人T2DM患者的HbA1c控制目标为<7.5%，但也不能忽略个体化的糖化目标；患者糖化目标需要根据病程的长短、并发症的多少、年龄的高低制定，如对年轻、病程较短、治疗后无低血糖或体重增加等不良反应的患者，血糖控制更加严格（HbA1c≤6.5%）。VERIFY研究中纳入的患者正好符合HbA1c目标值前移的标准，而这样的患者在中国不是少数，因此，对这些患者，目标的设定直接影响到方案的选择，可能二甲双胍也能“及格”，但是早期联合可以达到“优秀”。只有优秀才能有更好的控糖效果、更好地保护胰岛功能。

双剑合璧，这个方案的独特优势有哪些？

根据VERIFY主要终点结果，与二甲双胍单药治疗相比，维格列汀（50mg，Bid）与二甲双胍（个体化剂量1000~2000mg/d）可显著减少起始治疗失败相对风险的49%。那么选择复方制剂维格列汀+二甲双胍有什么独特的优势呢？

图3 VERIFY主要终点结果

徐静教授表示：复方制剂维格列汀+二甲双胍，可通过不同的作用靶点，在较小剂量的情况下，能较快地控制好血糖；维格列汀在大多数情况下是一天两次用药，对控制空腹血糖具有更多的优势。

王养维教授从给药频次的角度做出分析：目前有很多联合用药的治疗，都是一天一次（Qd），二甲双胍如果每天一次，达不到所期的效果，维格列汀的用法与二甲双胍一致，也是一天两次（Bid），与其他复方制剂相比，维格列汀-二甲双胍复方制剂更符合药动学、药代学和患者的用药习惯，而西格列汀、利格列汀等药物，若单用，给药频次为Qd，但若和二甲双胍制成混合剂，就会改变单药时的用药习惯、药代动力学。

航天总院内分泌科的赵欣教授就治疗现状和患者依从性等方面做出总结：目前，糖尿病治疗现状较差，很多循证医学数据表明，中国的T2DM的知晓率、达标率、治疗率都非常低，患者治疗依从性差，而依从性差和用药的方便性有关；复方制剂维格列汀-二甲双胍非常方便，我们医院应用这个药物也用的很多，临床大夫与患者都更愿意用。从降糖效果看，VERIFY研究结果告诉我们，用药依从性、效果都很好，可明显改变T2DM患者的血糖，使HbA1c达标。做出总结：糖尿病患者的综合达标率低（包括血糖、血脂、血压），低达标率与不良结局有关。围绕代谢记忆效应和VERIFY研究，需要注意控制HbA1c程度和方法。对HbA1c水平与联合治疗的时间，VERIFY研究告诉我们可以在7%（甚至是6.5%时）开展联合治疗。

早期联合很重要，但目标人群还应该个体化，综合考量患者年龄、预期寿命以及降糖效果、不良反应（如低血糖）等。

T2DM是多靶点的复合型疾病，“两只手的力量更强大”，如复方制剂维格列汀-二甲双胍等可以提高患者的依从性，使血糖得到较好管理，预防慢性并发症的发生。

图4 “合享沙龙西安站”会议现场

参考文献：

[1] David R Matthews, et al., (2019). Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial. The Lancet, 10.1016/S0140-6736(19)32131-2

[2] 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. New England Journal of Medicine. 2008, 359(15).

[3] Turner R C , Holman R R , Cull C A , et al. Intensive Blood-Glucose Control with Sulfonylureas or Insulin Compared with Conventional Treatment and Risk of Complications in Patients with Type 2 Diabetes.[J]. Lancet, 1998, 352(9131):837.

[4] Garber AJ, et al. Con-sensus statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the comprehensive type 2 dia- betes management algorithm—2019 executive summary. Endocr Pract. 2019;25(1):69–100.

[5] 中华医学会糖尿病学分会, 中华医学会内分泌学分会. 中国成人T2DM患者糖化血红蛋白控制目标及达标策略专家共识[J]. 中华糖尿病杂志, 2020, 012(001):1-12.

MCC号EU620101973有效期2021-10-22，资料过期，视同作废。