患了糖尿病药真的不能停？那是你不了解β细胞！

让糖尿病患者的β细胞再飞一会！

2型糖尿病（T2DM）的本质是胰岛β细胞功能衰竭和胰岛素抵抗。早在1998年UKPDS研究发现[1]，新诊断2型糖尿病患者β细胞功能尚存50%左右，随着患病时间延长，最终β细胞功能完全丧失殆尽，血糖控制随时间延长也每况愈下。然而，面对β细胞功能不断衰竭，我们真的一点办法也没有吗？中国医学科学院阜外医院李光伟教授在“聚焦强化治疗，关注β细胞功能”峰会上分享了他对β细胞的深刻认识！

感知β细胞的顽强——

有时它只是沉默而非死亡

Banting奖获得者哥伦比亚大学Accili教授的研究惊醒梦中人，他指出现代治疗的缺陷是“远离糖尿病”而非使之逆转或改弦易辙。他强调，糖尿病是因β细胞“去分化”而非“丢失”引起。细胞去分化是指功能成熟的机体细胞失去其特异性的细胞表型和功能，转变为较原始的前体细胞。如果β细胞没有死亡，没有陷入晚期万劫不复的退化状态，而是“退隐”为“沉寂”去分化的细胞，那么β细胞仍然有可能复康（图1）[2-4]。

图1. 新发糖尿病β细胞去分化机制

“2型糖尿病蜜月期”的先知者以色列的Erol Cerasi博士在13例新诊糖尿病中用胰岛素泵静脉注射胰岛素两周后，有9例不用任何降糖药物能维持血糖正常达9-50个月。随后相关的研究在我国呈现了遍地开花之势，其中翁教授发表在柳叶刀的论文证实：胰岛素和口服降糖药都能因为良好的血糖控制而在T2DM患者中成功诱导出蜜月期。空腹血糖较低和较肥胖者因为具有较好的β细胞功能储备，有获得更多蜜月期的机会。较低的基线空腹血糖、强化治疗后的空腹血糖、糖尿病诊断年龄是血糖缓解的预测因子。

诱导糖尿病患者“蜜月期”——

增强β细胞功能与改善胰岛素敏感都功不可没！

虽然研究中大部分患者在短期强化治疗后起初获得血糖缓解，但随着时间延长，在2年内，部分患者血糖仍出现了不同程度的升高。2013年Lancet-DE. Meta显示短期强化治疗后的血糖缓解率：治疗后3个月至24个月缓解率从66.2%降至42.1%，提示β细胞功能的改善不可持续。毫无疑问，β细胞功能改善对2型糖尿病患者血糖缓解起着决定作用。但是是否存在其他预测因子尚不清楚。

李光伟教授携手国内多位专家在中国5个省12家医院进行的单臂、干预性前瞻性研究，纳入124名新诊断2型糖尿病患者，使用门冬胰岛素用于胰岛素泵治疗，当血糖达到空腹血糖（FPG）<6.1mmol/L且PG 2h <8.0mmol/L保持3天后，继续胰岛素泵强化治疗2周[6]，正糖-高胰岛素钳夹评估CSII前后胰岛素敏感性（GIR），IVGTT和急性胰岛素分泌（AIR）。

结果发现，无论是肥胖患者还是非肥胖患者，均能显著改善空腹血糖、改善β细胞功能及胰岛素抵抗（图2）。而且，随访12个月时患者血糖缓解率为47.6％，2年后血糖缓解率仍达30.7%。该结果已于2019年6月发表在《J Clin Endocrinol Metab》杂志。

（注：人群基线：平均年龄47.33±9.45岁，BMI 25.0±3.25kg/m2，FPG 11.80±2.82mmol/L，HbA1c11.07±2.05%。）

图2. 新诊断T2DM经门冬胰岛素强化治疗显著改善空腹血糖及、β细胞功能及胰岛素抵抗

通过FPG来预测血糖缓解率结果发现，新诊断2型糖尿病患者FPG控制在5.92mmol/l组和6.85mmol/l组的两组缓解率较8.53mmol/l组更高（图3），这也解释了有些患者也使用了早期强化治疗但并未诱导出“蜜月期”可能是因为血糖未控制到足够低的范围内[6]。

（注：5.92±0.46mmol/l=Q0; 6.85±0.23mmol/l=Q1 and 8.53±1.40mmol/l=Q3）

图3 新诊断2型糖尿病患者不同FPG控制目标对血糖缓解率的影响

另外研究还发现，强化治疗后患者胰岛素敏感性增强。通过胰岛素敏感性来预测血糖缓解率显示，胰岛素敏感性相对好的两组诱导“蜜月期”可能性更高（图4）。那β细胞功能的改善与胰岛素敏感性的改善谁对诱导“蜜月期”的贡献更大呢？结果发现两个指标的改善对“蜜月期”都有具有统计学意义的贡献，且相关性系数值差不多，势均力敌[6]。

（注：-0.05±1.41 mg/kg/min=Q0, 2.34±0.55 mg/kg/min=Q1 and 4.94±1.82 mg/kg/min=Q2）

图4 新诊断2型糖尿病患者不同胰岛素敏感性对血糖缓解率的影响

因此，李光伟教授强调，尽管β细胞功能是血糖长期缓解的决定因素，胰岛素敏感性对于血糖长期缓解预测的重要性也不应该忽视。因为胰岛素抵抗是β细胞功能衰退的始动因素。这提示应该在血糖缓解后采取措施去改善胰岛素敏感性。强化降糖药物治疗让血糖完美达标，以重塑β细胞功能，同时针对胰岛素抵抗的“增敏”和/或“减肥”手段降低胰岛素需求，可能或应该成为新诊断T2DM的新模式。现已有越来越多的证据显示短期胰岛素强化治疗使血糖接近正常,可以显著改善内源性胰岛素的分泌，以至于能够在某些新诊断的2型糖尿病患者中诱导出一个长达几年的“蜜月期”。

总结

糖尿病是因β细胞“去分化”而非“丢失”引起。因此，对于新诊T2DM患者，首先应强化降糖药物治疗让血糖完美达标，以重塑β细胞功能，同时兼顾胰岛素抵抗。大量的研究也证实门冬胰岛素等胰岛素类似物在治疗新诊断的T2DM患者中通过胰岛素强化治疗可显著改善空腹血糖和、改善β细胞功能及胰岛素抵抗，从而提高血糖缓解率。

李光伟教授

主任医师，现任中日友好医院国际医疗部名誉主任，内分泌首席专家

中国医学科学院阜外医院内分泌与心血管病诊治中心主任

1970 年毕业于中国协和医科大学，从事内科及内分泌科临床医疗工作 40 余年

主要研究领域是糖尿病及其心脑血管疾病控制和预防、胰岛素抵抗高血压

其参与和主持的中国大庆糖尿病预防研究被称为世界糖尿病预防研究的里程碑

发表中、英文论文数百篇。发表于 Lancet，Lancet Diabetes&Endocrinology，Diabetses Care，Diabetologia的 SCI 论文总引用次数 5000 次。是爱思唯尔于2014 年发布的中国 1651 名最具世界影响力的中国学者之一

曾任七、八两届中华医学会内分泌学会副主任委员。现兼任老年保健研究会主任委员，卫生部疾病预防控制专家委员会委员，中华内分泌代谢杂志副主编

参考文献：

1. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS)Group.Lancet.1998;352(9131):837-53.

2. Puri S, et al.Cell. 2012 Sep.14;150:1103-1104.;

3. Talchai C, et al.Cell. 2012 Sep.14;150:1223-1234；

4. Cinti, etal. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101(3): 1044-1054.

5. Wang Z, et al. Cell Metab. 2014 May 6;19(5):872-82.

6. Wang H, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2019 Jun1;104(6):2153-2162.