2型糖尿病胰岛素起始治疗——中国2型 糖尿病防治指南
根 据 2008年 中 华 医 学 会 糖 尿 病 学 分 会 (Chinese Diabetes Society, CDS )组织的糖尿病 流行病学调查结果显示,在 20岁以上的人群中, 年龄标化的糖尿病患病率为 9.7%。糖尿病的慢性 血管并发症对患者的生命和生活质量威胁极大, 给家庭以及患者个人带来了巨大的痛苦,同时也 为家庭、国程使人类至今尚未找到根治的 方法,但有效的血糖控制可以显著减少或延缓糖 尿病慢性并发症的发生和发展 。为达到尽早、 有效、持久的血糖达标,糖尿病教育、提高患者 自我血糖管理能力、生活方式指导以及合理的药 物治疗等均至关重要。
对于绝大多数 2型糖尿病患者来说,最终可能均需要胰岛素治疗以达到目标血糖水平 。现就新 版指南中, 2型糖尿病胰岛素起始治疗做一解读。
1 基础胰岛素起始治疗
2007年美国糖尿病学会(American Diabetes Association , ADA )糖尿病治疗指南确立了基础 胰岛素在糖尿病治疗中的重要地位。指南推荐, 对于 2型糖尿病患者,当生活方式干预加 1种口服降糖药(OHA )血糖控制不佳时,加用基础胰岛 素是最有效的血糖控制策略。
在 2007年《中国 2型糖尿病防治指南》中也指出,在生活方式干预 的基础上, 2种或 2种以上 OHA 治疗糖化血红蛋白 (HbA 1c )仍未达标即可起始基础胰岛素治疗。中 国 2型糖尿病患者胰岛 β细胞功能较差,胰岛素抵 抗相对较轻,及时启动基础胰岛素治疗是符合中 国 2型糖尿病自身特点的治疗策略。
基础胰岛素不 仅有效控制空腹血糖,进而实现血糖全面达标; 更重要的是,可最大限度保留更多 β细胞功能,延 缓 2型糖尿病的进展。目前临床应用的基础胰岛素 包括中效人胰岛素(neutral protamine hagedorn, NPH )和长效胰岛素类似物。新版指南指出,当 口服降糖药物不能有效地控制血糖时需加用胰岛 素治疗。其中基础胰岛素仍然是 OHA 治疗血糖控 制未达标时可以选择的胰岛素治疗方案。
选择基 础胰岛素的优点是简单易行,患者依从性好,对 空腹血糖控制较好,低血糖相对较少。
NPH 是最早用于血糖控制的基础胰岛素,能 有效地控制空腹血糖,但由于 NPH 是结晶胰岛素 的混悬液,患者在每次注射前都需要摇匀,其吸 收具有一定的变异性,空腹血糖波动较大,因而 在血糖控制达标时低血糖的发生率较高。
NPH 在 注射到体内 4~6小时后达峰,持续 12~16小时, 因此也不能很好地控制全天的基础血糖水平。随 着分子生物学技术及胰岛素制剂的发展,更多符 合生理性胰岛素分泌的胰岛素被研发出来,甘精 胰岛素和地特胰岛素即是目前临床可用的长效胰 岛素类似物。 Klein 等 对地特胰岛素和甘精胰岛素进行的头对头钳夹研究表明,二者的作用持续 时间长达 24小时并且曲线平缓,在临床相关的 0.4~0.8 U/kg剂量下,具有近似的药效学曲线
。
新 版指南指出,当仅使用基础胰岛素治疗时,不必 停用胰岛素促分泌剂,采取基础胰岛素联合 OHA 治疗方案。2006年发表的 INSIGHT 研究 在不同病程的 2型糖尿病患者中观察了甘精胰岛素和传统治疗策 略的降糖效果。 405例接受 0~2种口服药物治疗 的 2型糖尿病患者随机接受甘精胰岛素和常规治 疗。胰岛素组每晚接受甘精胰岛素注射,起始剂 量为 10 U,以空腹血糖<5.5 mmol/L为目标进行 调整。常规治疗组接受医生指导下的口服药物治 疗,以空腹血糖<5.5mmol/L、 HbA 1c <7.0%为目 标调整剂量。在 24周治疗结束时,胰岛素组连续 2次 HbA 1c <6.5%的患者比例较常规治疗组高 68%。
该研究显示,在 OHA 血糖控制不佳的患者中,及 时起始基础胰岛素治疗比优化 OHA 治疗疗效更明 确。
Treat-to-Target 研究 是一项随机、开放平行组 对照的多中心研究,共入选了 756例 1种或 2种 OHA 治疗血糖控制不佳的 2型糖尿病患者,在原有 OHA 治疗的基础上分别给予甘精胰岛素或 NPH 睡前注 射,空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG )控 制目标为 5.5 mmol/L,评价血糖控制以及无夜间低 血糖事件血糖达标(HbA 1c <7%)的患者比例。 结果, NPH 组和甘精胰岛素组在治疗后的 HbA 1c 和 FPG 都有明显下降,降糖效果相当。但甘精胰 岛素组发生症状性夜间低血糖的患者数比 NPH 组 少得多(532︰ 886, P <0.002)。两组主要终点 HbA 1c ≤ 7%且无记载的夜间低血糖的发生率分别为 33.2%和 26.7%,甘精胰岛素组明显好于 NPH 组(P <0.05)。这充分说明,睡前注射甘精胰岛素与 NPH 相比,前者更易达到 HbA 1c ≤ 7%,且更少发生 夜间低血糖。
LEAD 研究 和 LANMET 研究 分别 比较甘精胰岛素和 NPH 联合格列美脲和二甲双胍 治疗的有效性和安全性。 LEAD 研究共入选了 695例之前口服降糖药至少 6个月的 2型糖尿病患者, 随机分为三组,在早餐服用 3 mg格列美脲(亚莫 利)的基础上分别给予睡前注射 NPH 、睡前注射 甘精胰岛素和早餐时注射甘精胰岛素,通过调整 胰岛素剂量使 FPG <5.6 mmol/L,共治疗 24周。
研 究显示,三组的 HbA 1c 在治疗后都有明显降低,但 早餐前注射甘精胰岛素的降糖效果比晚餐注射甘 精胰岛素或 NPH 更好。三组 HbA 1c 的明显降低基本 都发生在 2个月左右,然后可以持续 24周,但早餐 前注射甘精胰岛素组的维持效果最好。试验定义 HbA 1c ≤ 8.0%为治疗有效。三组的治疗有效率分别 为:晚餐注射 NPH 组 43.9%,晚餐注射甘精胰岛素 组 53.8%,早餐注射甘精胰岛素组 57.9%,甘精胰 岛素组显著高于 NPH 组。三组夜间低血糖的发生 率分别为 38.2%, 22.9%和 16.5%。
通过该研究可 以得出,每天 1次甘精胰岛素注射加 1次口服格列 美苯脲这种简单给药方式安全有效;睡前或清晨 注射甘精胰岛素的降糖效果和低血糖的发生皆优 于 NPH 。
2006年发表的 LANMET 研究再次验证了 上述结果, 110例 OHA (90%以上为磺脲类+二甲 双胍)疗效不满意的 2型糖尿病患者分别接受甘精 胰岛素加二甲双胍或 NPH 加二甲双胍治疗, 9个月 后, HbA 1c 平均下降达 2.4%。甘精胰岛素再次显示 出在降低低血糖发生率方面的突出优势,而且对 晚餐前高血糖的控制更佳。另一个新型长效胰岛素类似物是地特胰岛 素,与甘精胰岛素一样作用时间也长达 24小时以 上,且具有变异性小、对体重的影响小和注射部 位局部刺激性小等特点。
Blonde L 等 在 244例 OHA 控制不佳的 2型糖尿病患者中的研究表明, 1天 1次地特胰岛素可使 64.3%的受试者达到 HbA 1c < 7%的血糖控制目标,并在最后 4周内,近 50%的患 者在没有低血糖发生的情况下达到了 HbA 1c <7%的 控制目标。
另有多项研究一致表明,显著改善血 糖控制的同时,地特胰岛素的夜间低血糖风险显 著低于 NPH ,其中一项多中心、开放、随机、平 行研究在 504例 2型糖尿病患者中进一步证实:治 疗 20周后, l 天 1次地特胰岛素和 NPH 达到相似的血 糖控制,但与 NPH 相比,地特胰岛素晚间组的全 部和夜间低血糖分别显著减少 53%(P =0.019)和 65%(P =0.031) 。
Hermansen 等 在 476例 2型糖 尿病患者中,比较了地特胰岛素和 NPH 联合 OHA治疗的有效性和安全性,结果显示地特胰岛素组 HbA 1c 下降达 1.8%,且地特胰岛素组与 NPH 相比, 低血糖事件和夜间低血糖事件分别下降 47%和 55% (P <0.001),更为重要的是体重增加也明显低于 NPH 治疗组(1.2 kg︰ 2.8 kg, P <0.001)。
胰岛 素治疗相关的体重增加可能是患者达到充分血糖 控制的一个主要障碍。大量证据显示,地特胰岛 素在有效控制血糖的同时可以减少糖尿病患者的 体重增加。一项在 2型糖尿病患者中进行的研究表 明, 1天 1次地特胰岛素与甘精胰岛素治疗 52周后达到 相似血糖控制,但地特胰岛素组的体重增加显著少 于甘精胰岛素组(2.3 kg︰ 3.9 kg, P <0.000 1)。另 有 1863例 2型糖尿病患者采用地特胰岛素或甘精胰 岛素治疗 3个月后,均显著改善血糖控制,但地特 胰岛素组患者的体重减少了 0.5 kg(P <0.000 1),其 中体重指数(BMI )>35 kg/m2的患者的体重减少 高达 1.5 kg(P <0.000 1) 。
5项涉及 2型糖尿病 的临床试验显示,与 NPH 胰岛素或甘精胰岛素相 比,地特胰岛素具有明显体重优势。其中, Philis-Tsimikas 等的研究表明,在相似血糖控制下,地特 胰岛素治疗组体重增加比 NPH 组低(0.7 kg和 1.6 kg, P =0.005)。对 6项多中心、开放、随机临床试验 进行的荟萃分析显示,与 NPH 比较,地特胰岛素 改善血糖控制的同时具有体重优势 。
关于基础胰岛素起始治疗的使用方法,新版 指南指出,在继续口服降糖药治疗的基础上,联 合中效人胰岛素或长效胰岛素类似物睡前注射。 起始剂量为 0.2 U/(kg • d )。根据患者空腹血糖水 平调整胰岛素用量,通常每3~5天调整 1次,根据 血糖的水平每次调整 1~4 U直至空腹血糖达标。 如 3个月后空腹血糖控制理想但 HbA 1c 不达标,应 考虑调整胰岛素治疗方案
。
2 预混胰岛素起始治疗
预混胰岛素是将速效和中效胰岛素按照一定 比例预先混合的胰岛素制剂,可同时满足餐时和 基础胰岛素需要。根据胰岛素化学结构的不同, 又分为预混人胰岛素和预混胰岛素类似物。与预 混人胰岛素相比,预混胰岛素类似物更接近生理 性胰岛素分泌,在血糖控制尤其是餐后血糖控制 和减少低血糖发生率以及用药灵活性方面更具优 势 。
新版指南建议 2型糖尿病患者在改变生活方式 和口服降糖药联合治疗的基础上,若血糖仍未达 标,即可开始口服药物和胰岛素联合治疗。除基 础胰岛素外,也可以根据患者具体情况,可选用 每日 1~2次预混胰岛素起始治疗方案。在一项大型观察性研究中,参加研究的 21 729例中国 2型糖尿病患者接受双时相门冬胰岛素 30治 疗 26周后, 71.4%的患者 HbA lc <7%;之前未接受 过治疗的患者 HbA lc 和空腹血糖平均下降了 3.27%和 6.06 mmol/L,只接受过 OHA 治疗的患者 HbA lc 和空腹血糖平均下降了 2.57%和 4.54 mmol/L[16]。
在 Bebakar 等 的研究中, 192例 2型糖尿病患者按 2︰ 1的比例随机分为双时相门冬胰岛素 30和口服降糖 药治疗,接受每日 2次双时相门冬胰岛素 30治疗 的患者 HbA lc 下降 1.34%,显著优于口服药物组的 0.67%(P <0.01)。在 INITIATE 研究中,未使用过胰岛素治疗且 HbA lc ≥ 8%的患者随机分配接受 每日 2次双时相门冬胰岛素 30或每日 1次甘精胰岛 素治疗, 28周后,接受双时相门冬胰岛素 30治疗 的患者 HbA lc 下降程度比接受甘精胰岛素治疗的患 者更为显著 [(-2.79±0.11) %︰(-2.36±0.11) %, P <0.01];双时相门冬胰岛素 30治疗组和甘精胰岛 素治疗组患者获得 HbA lc <7.0%的比例分别为 66%和 40%(P <0.001) [18]。
新版指南建议:在开始 胰岛素治疗后应继续坚持饮食控制和运动,并加 强对患者的宣教,鼓励和指导患者进行自我血糖 监测,以利于胰岛素剂量调整和预防低血糖的发 生,在使用每日 2次预混胰岛素治疗的同时应停用 胰岛素促泌剂。
每日 2次的预混胰岛素使用方法 为:预混胰岛素起始剂量 0.4~0.6 U/(kg • d ),按 1︰ 1的比例分配到早餐前和晚餐前。根据空腹血 糖、早餐后血糖和晚餐前后血糖分别调整早餐前 和晚餐前的胰岛素用量,每 3~5天调整 1次,根据 血糖水平每次调整的剂量为 1~4 U,直到血糖达 标。如果患者在开始时不能接受每日 2次注射, 亦可采用每日 1次预混胰岛素作为胰岛素起始治疗方案。
在 1-2-3研究中,没有使用过胰岛素治疗或 之前使用甘精胰岛素、人胰岛素治疗血糖不达标 的患者,转为使用双时相门冬胰岛素 30每日 1次 注射,可以使 41%的患者 HbA lc 达到 7.0%以下;血 糖仍不达标的患者转为每日 2次注射可使 70%的患 者实现 HbA lc <7.0%。
新版指南建议:每日 1次 预混胰岛素注射起始剂量一般为 0.2 U/(kg • d ), 晚餐前注射。如果每日 1次预混胰岛素注射, FPG 在 bA lc4.4~6.1 mmol/L而 HbA >7%,或 FPG >6.1 mmol/L,调 整注射剂量时发生低血糖,可转为双时相门冬胰 岛素 30每日 2次治疗 。
如果空腹血糖≤ 6.1 mmol/L, 早餐前注射 3U ;如果空腹血糖>6.1 mmol/L,早 餐前注射 6 U 。每 3~5天根据患者的早餐前和晚 餐前血糖水平调整胰岛素剂量,直至血糖控制达 标。可联合二甲双胍,但原则上应停用胰岛素促 泌剂。
3 胰岛素强化治疗
新版指南同时指出,对于血糖较高的初发 2型糖尿病患者,口服药物很难在短期内使血糖得 到满意的控制和改善高血糖症状,可以短期使用 胰岛素治疗。国内一项研究 观察了 138例空腹 血糖>11.1 mmol/L的 2型糖尿病患者给予 2周持续胰岛素皮下注射(continuous subcutaneous insulin infusion, CSII )强化治疗, 126例患者平 均(6.3±3.9)天血糖即得到良好控制,且在结束 CSII 治疗后 3、 6、 12和 24个月血糖仍保持正常水 平的患者分别有 72.6%、 67.0%、 47.1%和 42.3%, 这些患者的 β细胞功能改善也更为明显。
他们还研 究了伴严重高血糖的初发 2型糖尿病患者分别给予 胰岛素强化治疗 [胰岛素多次皮下注射(multiple daily injection, MDI 或 CSII]和 OHA (格列齐特和 /二甲双胍)治疗 ，两组共 382例患者中有 92%的患者平均 8天即达到血糖控制目标(空腹和餐 后 2小时血糖分别低于 110 mg/dl和 144 mg/dl), 血糖达标后 2周停用降糖药物,单纯给予生活方 式干预。在以前给予胰岛素治疗的患者达标的 例数多于 OHA 组,达标所需的时间也明显短于 OHA 治疗的患者。停药后两组胰岛 β细胞功能指数 (HOMA-B )和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR )相 似,但停药 1年后,胰岛素强化组(MDI :45%, CSII :51%)缓解率显著高于 OHA 组(27%),且 OHA 组患者急性胰岛素反应显著下降,而胰岛素 强化组则与治疗后相似。
另一项研究比较了胰岛 素和 OHA (格列苯脲)治疗对初发 2型糖尿病患者 血糖控制和 β细胞功能的影响,结果也发现胰岛素 治疗组长期血糖控制和 β细胞功能显著优于 OHA 治 疗组 。而且这些研究中,胰岛素治疗组和 OHA 治疗组体重的变化没有差异,也没有严重低血糖 事件发生。这些研究显示在血糖水平较高的初发 2型糖尿病患者中采用胰岛素强化治疗可显著改善 高血糖所导致的胰岛素抵抗和 β细胞功能下降。
当 然,在高血糖得到控制和症状缓解时应根据病情 调整治疗方案,如改用口服药治疗或单纯的医学 营养治疗和运动治疗。应注意加强血糖的监测, 及时调整胰岛素剂量,并注意尽量避免低血糖的 发生。
总之, 2型糖尿病患者在 2种或 2种以上 OHA 治 疗血糖控制仍未达标时应及时启动胰岛素治疗。 2型糖尿病胰岛素起始治疗的方案中,基础胰岛素治疗有效简便,特别是长效胰岛素类似物更是具 有作用时间长、平稳无峰、变异性小、低血糖发 生率低和体重等方面的优势;而预混胰岛素起始 治疗则具有更加接近生理性胰岛素模式、兼顾空 腹和餐后血糖的优点,特别是预混胰岛素类似物 在此基础上还具有使用更加灵活、方便、低血糖 事件发生率低的优势。因此临床医生在临床实践 中应遵循指南的指导原则,结合患者的具体临床 特征,选择起始胰岛素治疗方案时应注重个体化。