Nature：盲鱼，为糖尿病研究提供新视角

“用进废退”，这是自然进化中颠扑不破的真理。动物们深谙此道，不敢荒废，但唯有墨西哥洞穴鱼是个特例。当然，一意孤行也让它付出了惨痛的代价，永远的失去了眼睛。由于它们生活在非常缺乏藻类食物的环境中，体态很胖。

最近，一个研究团队调查了这种鱼的情况，发现与引起人类胰岛素抗性的机制相同。该研究近日已发表在《Nature》上。

胰岛素是由胰腺产生的激素，能够帮助调节血糖水平。当我们吃东西时，身体会将碳水化合物转化为葡萄糖，为身体提供能量。胰岛素会与肌肉、脂肪和肝细胞表面的受体结合，引发它们从血液中摄取葡萄糖。这会使血糖回到正常水平，这个过程中，一部分葡萄糖作为能量，另一部分会以糖元的形式存储供以后使用。如果长时间没进食，血糖水平就会下降，胰腺会释放另一种激素——胰高血糖素。它恰恰起到相反的作用，告诉肝脏和肌肉将糖元转化为葡萄糖并将其释放回血液中，从而恢复正常的血糖水平。这个维持平衡的过程称为内稳态。

糖尿病有不同的形式，但所有的糖尿病都使胰岛素无法正常工作，导致血液中的葡萄糖过量。这对于人类来说是危险的，但是对于其他的物种却有助于生存。

墨西哥脂鲤鱼（Astyanax mexicanus）有两个不同的种群组成。一种生活在河道中，外表银灰色，能够接触到阳光普照的水域（有眼睛）。另一种则是粉色的盲眼鱼，生活在黑暗地表下的洞穴中，长期缺少食物。过去有关该鱼的研究表明，对视力正常且正在发育中的洞穴鱼来说，维持视力需要消耗的能量要比它们在失明状态下高出15%。在恶略的生存条件下，那些能够降低视觉能力的个体通常会在自然选择中幸存下来。

图片来源：Riddle et al./Nature

过去还有科学家曾观察到，在经历饥饿时，这些洞穴鱼的体重会比河道中的同类下降得少得多。导致这种现象的原因有几个，包括昼夜代谢节律减少、代谢率降低和体脂升高，但是这背后的遗传改变仍然是个谜。

美国Stowers医学研究所的Nicolas Rohner和生物学家Misty Riddle领导的这个研究团队通过一段时间的研究后确定，这种洞穴鱼体内进化出胰岛素受体的突变体，不会与胰岛素结合。

研究人员在实验室中培养了这两种墨西哥脂鲤鱼，并对它们的血糖进行监测。他们发现，在喂食和短期禁食之后，洞穴鱼的血糖水平都比河道鱼高。

然而，在经历21天的长期禁食之后，洞穴鱼的血糖水平却比河道鱼下降得低得多。这表明，洞穴鱼血糖水平内稳态的调节非常糟糕。

为了研究这背后的遗传机制，研究人员使用过去测序的基因组数据，检查了胰岛素通路中所有已知基因序列之后，他们发现河道鱼和洞穴鱼的胰岛素受体基因的编码差异，而这个编码与胰岛素抗性相。

这种突变使得氨基酸残基脯氨酸被亮氨酸替代。这种基因变化与一种已知罕见疾病有关，即Rabson-Mendenhall综合症，其特征是严重的胰岛素抗性。

尽管患有高血糖症和脂肪肝这两种与2型糖尿病都有关联的疾病，但是这些洞穴鱼在14岁的时候表现出的衰老症状却比生活在河道中的同类要更少。它们的生育能力也没有差异，这表明容忍饥饿的进化“代价”对于生理健康来说很轻微。

这意味着，洞穴鱼可能已经进化出了补偿机制来保持健康的。尽管这种基因突变会对人体造成有害的健康影响。研究人员表示，这些潜在的机制非常值得进一步研究。

研究人员在论文中写道：“我们利用洞穴鱼模型进行了类糖尿病葡萄糖稳态失调的病理学研究。此外，我们的结果表明，在关键的代谢通路中可能进化出极端的生理指标，以适应极端的环境挑战。”

（来源：中国生物技术网）

原文出处：Riddle MR, Aspiras AC, Gaudenz K, Peuß R, Sung JY, Martineau B,Peavey M, Box AC, Tabin JA, McGaugh S, Borowsky R, Tabin CJ, Rohner N. Insulinresistance in cavefish as an adaptation to a nutrient-limited environment. Nature.2018 Mar 21. doi: 10.1038/nature26136. [Epub ahead of print]