上海生科院等揭示代谢性手术治疗糖尿病的转归路径

图 1. 非糖尿病肥胖个体和肥胖糖尿病患者在代谢性手术前后的分子路径迥异

图 2. 非糖尿病肥胖个体（NO）和肥胖糖尿病患者（DO）代谢性手术前后的分子“节点（Hub）”网络

近日，中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所系统生物学重点实验室吴家睿、曾嵘、陈洛南研究组，与丹麦哥本哈根大学 Jens J. Holst 研究组合作的研究论文，以 Systems Signature Reveals Unique Remission-path of Diabetes Generated by Gastric Bypass Surgery 为题，发表在 EBioMedicine 上，该研究系统揭示了代谢性手术治疗糖尿病的转归途径。

“代谢性手术”源于目的为减轻体重的“减重手术”，作为肥胖症的一种治疗手段。研究发现，减重手术对 2 型糖尿病治疗有显著疗效，在美国克利夫兰医疗中心 2013 年公布的十大医疗创新榜上，代谢性手术治疗糖尿病位列榜首。许多国家糖尿病临床指南已明确指出，代谢性手术治疗应成为肥胖糖尿病患者的标准治疗选择之一。

一个随之而来的困惑是：代谢性手术治疗糖尿病究竟是减重的伴随结果，还是有独立于减重的分子机制？如果后者成立，那么相关的分子机制也可以应用于治疗非肥胖糖尿病，从而使更多患者受益。此次发表的这项工作，从系统生物学的角度对这一问题给出了全新的答案。

首先，研究人员对肥胖糖尿病患者和血糖正常的非糖尿病肥胖个体进行了胃旁路手术；然后分别在手术前和手术后（1 周、3 个月和 1 年），提取每个患者餐前餐后共 12 个时间点的血浆及详尽的临床数据。基于时间序列的连续样本，研究人员同时采集了血浆蛋白质组和代谢物组数据。研究人员发展了基于“边”的网络计算理论和方法。由此发现：肥胖糖尿病患者（DO）和非糖尿病肥胖个体（NO）的治愈路径有明显的区别，两个人群在康复后的分子网络状态是更加远离，而不是接近。代谢性手术治疗糖尿病有着独立于减重的分子途径，这对于糖尿病的治疗是一个好消息。

科研人员进一步对这些个体的蛋白质与代谢物相互作用的分子网络中主要连接点（Hub)进行了深入分析。结果表明，非糖尿病肥胖个体和肥胖糖尿病患者表现出的术后恢复路径之差别，可以从其生物分子网络的网络结构和重构过程得到很好的解释。代谢性手术可以使得机体的生理状态发生系统重建，正是这样整体性的重建，使糖尿病和肥胖得以治愈。而非糖尿病肥胖个体和肥胖糖尿病患者网络重建的途径、速度和模式皆不相同。这一发现提供了治疗代谢性疾病的若干潜在靶点，也表明代谢性疾病的治愈是基于网络重构的多靶点作用机制，而非控制单靶点就能达到理想的治疗效果，这为代谢性疾病的治疗提供了新的思路。

这一研究工作的创新点在于：过去研究往往关注各个分子的浓度变化，可以视为“点（node)”的分析；而在该项研究中，研究人员的关注点则是这些分子两两之间的变化关系，并为此发展了一种新的计算方法对这些分子间的关系进行分析和构建相互作用网络，可以称为“边（Edge）”的分析。作为“边”的生物分子之间的关系不仅更稳定，而且由边形成的网络更反映了整体的生理状态，这也正是系统生物学的要义之一。

该研究工作的另一特色是：把多组学数据（如蛋白质组和代谢组）整合在一起进行分析。从系统生物学的角度来看，基因、蛋白质和代谢物都是机体生物分子网络不可分割的组成成分，彼此之间有着紧密的关系和相互影响，基于边的网络算法也使得这种整合成为可能。

这项研究工作从临床监测到组学数据采集再到网络计算，是多学科中外合作的成果。该工作受到丹麦诺和诺德公司与中科院联合设立的前糖尿病中心的长期支持，是学术界与工业界合作进行转化研究的成功范例。研究工作受到了中科院战略性先导科技专项、科技部重大研究计划的支持。