专家解析：2型糖尿病首选用药

二甲双胍是一种安全、廉价的药物，被推荐作为2型糖尿病患者的一线治疗药物。二甲双胍通过降低糖尿病相关的过度葡萄糖产生发挥作用，同时也被证明可以减少其他心脏病相关危险因素。糖尿病治疗药物众多，如果要从中评选出目前临床应用最广泛、疗效证据最充分、卫生经济学效益最高的单药，二甲双胍是当之无愧的冠军。如何正确认识并合理使用二甲双胍，以下让我们一起学习。

二甲双胍是T2DM 的首选药物

二甲双胍是 T2DM 患者的首选药物，除非存在使用禁忌或药物不耐受，都应该首先选择二甲双胍进行降糖治疗。现二甲双胍已被充分证明能够预防和延缓 T2DM 的发生。对于 T2DM 高危人群，仍推荐首先通过调整饮食、运动习惯来预防疾病。但如果生活方式不能有效控制血糖，本人也有良好的用药依从性，可以使用二甲双胍来预防 T2DM 的发生。在新旧共识的最大区别就是将二甲双胍的地位从 T2DM「首选药物」调整为「首选和全程药物」。这意味着，如果二甲双胍单药疗效欠佳，应继续使用，并联用其他降糖药物。换言之，二甲双胍贯穿了 T2DM 治疗的始终。

二甲双胍的正确使用

1、剂量：二甲双胍起效的最小推荐剂量为500 mg/d，成人可用的最大剂量为2 550 mg/d，最佳有效剂量为2 000 mg/d。剂量调整原则为"小剂量起始，逐渐加量" 。二甲双胍可在进餐时或餐后立即服用，缓释剂型1次/d，晚餐时或餐后立即服用。考虑药物的临床疗效及患者依从性，可采用简化的剂量方案，建议起始500 mg，2次/d，如无明显胃肠道不良反应，随后可逐步增加至1 000 mg，2次/d。

2、剂型：二甲双胍有普通制剂、肠溶制剂、缓释制剂等多种剂型。目前并无充分证据表明不同剂型之间存在疗效差异。与普通片在胃内迅速崩解相比，肠溶制剂进入肠道后才开始溶出，缓释制剂则在胃肠道内缓慢、持续溶出。后两者能够减少药物常见的胃肠道副作用。

二甲双胍应用范围广阔

1、糖尿病

二甲双胍能够抑制肝脏向外周输出葡萄糖、改善胰岛素敏感性、减少肠内葡萄糖的吸收，降糖效果确切。除了可以单药治疗 T2DM，二甲双胍还可以与磺脲、噻唑烷二酮、格列奈、α- 糖苷酶抑制剂、DPP-4 抑制剂、GLP-1 受体激动剂、胰岛素等各种降糖药联用，协同发挥作用，甚至 T1DM 患者也可以通过使用二甲双胍来减少胰岛素用量，更好地维持体重和血脂水平。

2、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)

多项临床研究显示，二甲双胍可以通过激活肝细胞的腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信号通路参与糖脂代谢，减少肝内脂肪蓄积，提高肝脏对胰岛素的敏感性，抑制NAFLD的产生。此外，二甲双胍对NAFLD患者肝脏组织学、血清酶学和胰岛素抵抗等指标有改善作用。"中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)"提出，除非存在明显的肝损害(如血清转氨酶大于3倍正常值上限)、肝功能不全或失代偿期肝硬化等情况，NAFLD患者可安全使用二甲双胍。

3、心血管保护

与其他降糖药物相比，使用二甲双胍的患者发生心血管事件的风险明显降低，这可能归功于二甲双胍改善糖脂代谢、降低体重、改善胰岛素抵抗等全方位作用，降低了各种心血管疾病风险因素。

4、多囊卵巢综合症（PCOS）

在美国《多囊卵巢综合征临床诊治指南（2013年）》推荐二甲双胍作为青少年女性PCOS治疗的一线用药；多年的临床应用证实，二甲双胍可改善胰岛素抵抗、降低雄激素水平、改善PCOS患者的多毛症，使月经规律、诱导排卵，增加妊娠率。PCOS患者可从500 mg/d开始，每周加量500 mg，直到2 000 mg/d，维持数月，直至排卵，恢复月经，待发现怀孕时停药。但目前，我国药监部门未批准二甲双胍用于治疗PCOS。

5、超重和肥胖

二甲双胍能够抑制食欲、改善高胰岛素血症、增加瘦素敏感性，可以有效减轻体重，尤其适用于合并超重和肥胖的糖尿病患者。但目前并不推荐使用二甲双胍来治疗血糖正常的单纯性肥胖患者。体重并不是使用二甲双胍的决定因素，对于体重正常的 T2DM 患者，二甲双胍同样能够发挥良好的降糖作用。

6、脂代谢异常

使用二甲双胍，有助于改善 T2DM 患者的血浆甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平。同时，二甲双胍还能够显著改善肝脏脂肪变性，对非酒精性脂肪肝也具有良好的治疗效果。

7、抗衰老作用

2016年TAME临床研究结果有望为二甲双胍成为新一代延缓衰老的有效药物提供证据。一项纳入18万人的大规模研究发现，长期服用二甲双胍的T2DM患者的平均寿命可能高于非糖尿病患者，且二甲双胍对非糖尿病患者的健康也有益处。通过对线虫、小鼠的研究发现，二甲双胍像热量限制一样能够强壮健康细胞，延长生物的寿命 。

8、 肿瘤

2011年Cancer一项研究表明中国T2DM合并晚期非小细胞肺癌（NSCLC）人群一线化疗方案联合二甲双胍，可提高化疗疗效及患者生存率，二甲双胍并不是抗肿瘤药物，但多项研究均证实它能够抑制肿瘤的发生和发展，减少肿瘤的发生风险。

二甲双胍不同人群的应用

1、老年患者："2013年国际糖尿病联盟老年糖尿病指南"和"中国老年糖尿病诊疗措施专家共识"均推荐二甲双胍为一线首选用药，并没有限制二甲双胍的具体使用年龄。但需要定期监测肾功能(3～6个月检查1次)。老年患者的eGFR 45～59 ml·min－1·1.73 m－2者，应该减少剂量；如eGFR<45 ml·min－1·1.73 m－2，则不能使用。

2、 儿童：无需以胰岛素作为起始治疗的10岁及以上T2DM患儿，糖尿病得到诊断后可给予生活方式干预，不达标者以二甲双胍为起始治疗药物。二甲双胍可用于10岁及以上的T2DM儿童或青少年，且最高剂量不超过2 000 mg/d，由于缺乏充分证据支持，不推荐用于10岁以下的患儿[。目前尚无确凿证据表明胰岛素加用二甲双胍对于1型糖尿病青少年患者的血糖控制有改善作用。

3、 孕妇：二甲双胍在妊娠期用药分级中为 B 类药物，没有增加胎儿畸形和新生儿并发症的风险，在控制孕妇体重和改善胰岛素抵抗等方面具有优势。但我国药监部门尚未批准将二甲双胍应用于妊娠糖尿病孕妇。

4、肝功能不全：二甲双胍不经过肝脏代谢，不存在肝毒性。只是在血清转氨酶超过 3 倍正常上限或有严重肝功能不全时才需要避免使用。转氨酶轻度偏高时应对肝功能进行密切监测。

5、肾功能不全：二甲双胍本身对肾功能没有影响，临床上见到蛋白尿就停用二甲双胍的做法是没有依据的。建议通过估算肾小球滤过率（eGFR）来调整剂量：eGFR ≥ 60 时无需减量、45-60 之间需减量、小于 45 时禁用。

6、造影检查：为防止肾脏短期负荷过重、避免二甲双胍蓄积，有关指南曾建议在使用造影剂前暂停二甲双胍。《共识》指出，造影前 2 天停用二甲双胍仅适用于肾功能异常患者；对于肾功能正常的糖尿病患者，造影前无需停药，但建议在造影检查后停药 2-3 天，复查肾功能正常后再继续用药。

以下情况禁用二甲双胍

1、已知对盐酸二甲双胍过敏者。

2、中重度肾功能不全：新版共识去除了将血肌酐水平的禁忌证标准，建议以 eGFR <45 mL/(min·1.73 m2) 作为禁忌使用的切点。

3、急、慢性代谢性酸中毒，包括有或无昏迷的糖尿病酮症酸中毒(DKA，DKA需要用胰岛素治疗)，如糖尿病高血糖高渗综合征、乳酸酸中毒等。

4、 缺氧性疾病：失代偿性心力衰竭、呼吸衰竭、近期发作的心肌梗死、休克等。需要药物治疗的充血性心力衰竭目前仍是二甲双胍的使用禁忌证。但这一指证正在被质疑和推翻。新的观点认为二甲双胍既不会导致心力衰竭，也不会对心衰患者造成不利影响。

5、 严重感染和外伤、外科大手术、临床有低血压等。

6、酗酒者。

7、 接受血管内注射碘化造影剂者，可以暂时停用本品。

8、 维生素 B12、叶酸缺乏未纠正者。长期服用二甲双胍可引起维生素 B12 水平的下降，建议对于这部分人群适当补充维生素 B12。

专家介绍：

魏平教授：主任医师，硕士生导师，博士后。重庆市中西医结合学会内分泌专委会副主任委员。长期从事内分泌专业临床和基础研究，治学严谨，临床经验丰富，主要研究方向是糖尿病及其并发症的发病机理及防治。获国家自然科学基金课题1项，在中华内分泌代谢等杂志上发表论文多篇。在糖尿病以及其他内分泌疾病有丰富的临床经验和科研能力。

微医汇魏平专家讲到：二甲双胍常见的不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、胃胀、乏力、消化不良、腹部不适及头痛。随着治疗时间的延长，上述不良反应可基本消失。所以应小剂量开始，逐渐增加剂量是减少治疗初期不良反应发生的有效方法。二甲双胍的胃肠道反应与剂量的相关性多出现在治疗的早期，多数患者随着治疗时间的延长，可逐渐耐受或症状消失。如果增加二甲双胍剂量后发生严重胃肠道反应，可以降至之前较低的剂量，耐受后可再尝试增大剂量。缓释制剂也可以减少胃肠道症状。

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