失眠障碍的治疗

失眠障碍是一个备受关注的公共卫生问题，其主要特点是入睡困难，睡眠维持困难，早醒并伴有巨大的压力和日间功能受损，大约有1/3的人口会经历失眠的症状，并且大约10%的人口符合睡眠障碍的诊断标准[1]。失眠给人们带来很大的负担，影响生活的不同领域，并且可持续存在数年[2],造成巨大的社会成本消耗，失眠障碍的社会成本大约是睡眠良好者的10倍[3]。这些社会成本主要是由于工作效率较低，缺勤率增加而增加医疗保健消费引起的[4]。另外，失眠还与许多躯体疾病及心理疾病相关，主要有心脏疾病、卒中、高血压、肥胖、血脂异常、焦虑抑郁等[5]。因此失眠的治疗是相当重要的，主要是为了减少失眠本身的负担，并同时可以降低相关疾病的患病风险[6]。失眠的治疗方法主要包括改变生活习惯、教育睡眠卫生、心理及药物治疗等，本文主要着重介绍药物治疗及认知行为治疗。

1.1历史性用药

水合氯醛是1832年第一种合成的镇静催眠药物，但直到1869年它才在医学上用于诱导睡眠。因其容易合成及容易管理，吗啡和生物碱类药物很快被其取而代之[7]。溴化盐类药物在19世纪下半叶的应用范围最为广泛， 1857年应用于临床研究。19世纪20年代至50年代中期，苯巴比妥类药物是唯一一类用于镇静和催眠的药物。巴比妥酸，亦称为巴比妥（拜耳公司1903申请专利）是作为苯巴比妥类药物首次进入市场[8]。在接下来的40年里，相继产生的苯巴比妥类药物主要有：苯巴比妥（鲁米那）、戊巴比妥钠（戊巴比妥钠）、异戊巴比妥钠（异戊巴比妥钠）、硫喷妥钠（硫喷妥钠）等。

利眠宁是从苯二氮卓类化学药品中合成的第一种睡眠药，产生于20世纪60年代末期的地西泮是继利眠宁之后治疗失眠最成功的又一药物。因苯二氮卓类药物疗效好且相对安全，即使后来被证实存在易成瘾性，但仍是一类非常成功的药物，其应用远远超越了巴比妥类药物。到了20世纪90年代，已有超过100种苯二氮卓类药物被研制出来，目前所熟悉的有：奥沙西泮（1965年）、氯硝西泮（1975年）、劳拉西泮（1977年）、阿普唑仑（1981年）、夸西泮（1985年）、艾司唑仑（1991年）等。

1.2苯二氮卓类受体激动剂

直到目前为止，同时获得美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准的治疗失眠的苯二氮卓类受体激动剂（benzodiazepine receptor agonists,BZRAs）有两类。分为传统的苯二氮卓类药物（benzodiazepine drugs, BZDs）和新型非苯二氮卓类药物（nonbenzodiazepine drugs,non-BZDs）。BZDs是具有苯二氮卓类化学结构的药物，对特异性受体的亚型选择性不高，主要有FDA批准的氟西泮、三唑仑、艾司唑仑等[9]，EMA批准的西诺西泮、咪达唑仑。non-BZDs具有更高的受体选择性，主要包括佐匹克隆、唑吡坦、扎来普隆和右佐匹克隆（佐匹克隆的右旋单一异构体，2007年进入我国临床）。这类药物主要因为其消除半衰期的不同可分为，超短效药：扎来普隆为（消除半衰期只有1h）；短效药：唑吡坦为；中长效药：佐匹克隆和右佐匹克隆。所有的non-BZDs药物都适用于治疗入睡困难的患者,同时佐匹克隆和右佐匹克隆还可以用于睡眠维持困难的患者[10]。

BZRAs是有γ-氨基丁酸受体蛋白质复合物发生γ-氨基丁酸反应的阳性变构调节剂。non-BZDs具有类似药理学特性，可以结合在γ-氨基丁酸受体蛋白质复合物的苯二氮卓结合位点上[11]。

non-BZDs的成瘾性虽然低于BZDs[12]，但仍存在易成瘾性和耐药性的风险，患者在使用时可以通过间断用药来降低此种风险[11]。

1.3褪黑素受体激动剂

褪黑素通过脑内褪黑素MT1/MT2受体促进睡眠和维持规律的昼夜节律，通常睡眠阶段的分布不会受到影响[13]。2007年褪黑素缓释剂被EMA批准，目前还在研制半衰期更长的褪黑素类似物。

褪黑素因其具有较短的消除半衰期（0.5h~2h），所以对于睡眠觉醒时相延迟障碍的患者来说，能有效地缩短睡眠潜伏期[14]。对于治疗失眠患者，雷美尔通（高结合力褪黑素MT1/MT2受体激动剂）不仅能有效地延长睡眠总时间并增加睡眠效率，而且能缩短睡眠潜伏期[15]。

阿戈美拉汀作为一种强效的MT1/MT2激动剂，有较弱的5-羟色胺受体拮抗剂的药物作用，能有效地治疗抑郁相关的失眠[16]。他司美琼，与褪黑素相比，具有对MT1受体相对较弱的结合力而对MT2相对较高的结合力[17]，被美国FDA及EMA批准使用，是治疗非24小时睡眠-觉醒障碍盲人的专用药。

1.4具有镇静作用抗抑郁药物和非典型抗精神病药物

临床上目前通过使用抗抑郁药物、抗精神病药物来治疗失眠已经相当普遍，但是没有明确标识它们能够有效地治疗失眠，而且只有非常有限的资料证实使用该药物能治疗失眠。

具有镇静作用的三环和四环抗抑郁药的作用是通过抑制去甲肾上腺素和血清5-羟色胺的摄取，阻断组胺和乙酰胆碱来实现的，主要包括阿米替林、多虑平、丙咪嗪、米安色林，其药理作用主要是可以增加失眠患者睡眠总时间（TST）和N2期睡眠阶段，但是会抑制REM睡眠。抗抑郁剂量的三环抗抑郁剂会对老年人认知及精神活动造成损害[18]。小剂量的多虑平可以用来治疗频繁醒来或者清晨早醒并很难再入睡的失眠，目前已获得FDA批准[20]。

第一代抗抑郁药如单胺氧化酶抑制剂，此类药物没有镇静功能，并会通过缩短TST和抑制REM睡眠而打乱夜间睡眠，使日间症状进一步恶化[19]。曲唑酮作为调节5-羟色胺的抗抑郁类药物，尤其适合用来治疗抑郁相关的失眠[21]，但可能会导致日间嗜睡、心律失常、体位性低血压、阴茎异常勃起等后果而限制其使用。另有研究显示用于非抑郁失眠患者时会因为体重增加、头晕和精神活动障碍等副作用而停药[22]。与曲唑酮类似的奈法唑酮也会抑制5-羟色胺受体，但对抑制α-1受体却相对不活跃，对于组胺受体的抑制无活性。其剂量依赖的副作用是会产生嗜睡[23]。

米氮平是具有选择性α-2，5-羟色胺和组胺受体阻滞剂的另一类抗抑郁药物，其药物作用机制与日间镇静和TST延长有关[24]，其副作用为体重增加和出现不宁腿综合征症状等。

具有镇静作用的较新的抗精神药物也越来越多地用于治疗失眠。同时，作为多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素拮抗剂的喹硫平和胆碱能、组胺、多巴胺拮抗剂的奥氮平已经用于促进睡眠的研究当中[19]。

1.5第一代抗组胺药

目前，作为第一代抗组胺药物（激活H1受体）治疗失眠的有效性的相关研究报道较为少见。异丙嗪、苯海拉明和其他H1受体抑制剂可以通过血脑屏障作用在中枢神经系统组胺受体上，在美国通常在非柜台作为促进睡眠的药物销售，这些药物会影响正常的昼夜节律的睡眠-觉醒周期而引起嗜睡的副作用[25]。另外还有快速耐受、较长半衰期及抗胆碱能等副作用，应谨慎用在老年人和窄角型青光眼患者中[19]。

药物治疗虽然是失眠障碍的重要治疗之一，但是随着药物的滥用，人们对药物依赖性的增加，经济负担加重等，睡眠质量差的人由于治疗费用、旷工、工作效率低，其花费是睡眠良好人的十倍[28-29]，因此失眠的非药物治疗地位逐渐上升，主要包括失眠的认知行为治疗（cognitive-behavioral therapy for insomnia，CBT-I），是一种行为心理疗法，内容包括睡眠限制、刺激控制疗法、放松训练、认知治疗，以及这些方法的组合，而且组合应用效果更好，因为不同程度的失眠可以同时得到处理。CBT-I是原发性失眠及共病性失眠标准治疗[30]。2017年美国医生协会推荐把CBT-I作为失眠的一线治疗，尽管现在有很多研究支持这一推荐，但是具体实施仍面临挑战[31]。

CBT-I的具体方法：

（1）睡眠卫生教育（sleep hygiene education）：睡眠卫生教育是从日常作息时间、日常饮食、休息环境等方面进行教育普及，并且希望通过改变患者的生活环境和方式来减少其不利睡眠的行为模式，养成对睡眠有利的习惯。主要分为以下10个方面:①尽量避免饮用含酒精或含咖啡因的饮品；②在睡前4小时内，尽量避免吃难以消化的食物；③吃完晚饭之后，应当尽量避免大量饮用水或者其他饮料，避免晚上就寝后频繁去洗手间；④在吃完晚饭之后，就不要再参加会引起机体过度兴奋和刺激的活动；⑤床只能用来睡觉，将休息和放松等活动都在床以外的环境下进行；⑥建立一套准备就寝的流程；⑦卧室的环境要对进入睡眠有所帮助，如舒适的温度、光线和声音；⑧在躺在床上以后，患者应当放空思想，避免胡思乱想，但是可以想一些令人轻松愉悦的事情使心情平静，这样有助于患者快速进入睡眠状态；⑨每天在规定时间起床，包括周末；⑩保持规律的体育锻炼，但是睡前不可进行大强度的运动。有国外的研究数据统计发现，慢性失眠患者往往没有养成良好的睡眠习惯，在给予他们睡眠卫生教育以后，他们的睡眠质量常常会获得整体改善，在加强睡眠卫生教育之后，患者睡眠的连续性、睡眠的深度、睡醒后的主观感受如是否解除疲劳感和睡眠的效率获得了大大的改善。即便如此，到目前为止还没有充足的数据能够证明，仅仅对患者进行睡眠卫生教育就可以达到很好的治疗效果，正因为这样，睡眠卫生教育常常被用作整体CBT-I的第一阶段，为下一步的治疗打下基础。

（2）行为治疗：主要的治疗方法包括睡眠限制疗法和刺激控制疗法，行为治疗主要要求按照患者睡眠日志所记录的主要数据及主观感受，辅导患者计算合理的睡眠时间，制定正确的睡眠行为的相关规则，要求患者依据所制定的内容进行每日的行为训练。这项治疗方式的目的在于，能够使患者的睡眠效率得到提高，重新建立患者的睡眠-觉醒周期，使其重新获得对睡眠行为的控制能力。

具体治疗内容为：睡眠限制治疗（sleep restriction therapy,SRT）是多元化CBT-I中的一种标准化行为限制方法，并且可以单独作为一种独立治疗方法。睡眠限制治疗的内容主要是限制患者在床上的活动时间（睡眠时间窗）来与他们的平均总睡眠时（自我评价）匹配。睡眠时间窗主要基于睡眠效率，它的主要目的是满足患者的核心睡眠需求。在连续几夜成功的降低睡眠机会之后，就能够帮助患者建立一种平衡的睡眠压力，重塑睡眠与觉醒的周期，使患者临睡前精神与生理的兴奋度受到抑制，进而缩短睡眠潜伏期及获得更加平稳的睡眠。由于夜晚的睡眠时间受到限制，并且患者不被允许在白天进行小睡，因此在SRT治疗的初期阶段，患者容易感到疲乏、嗜睡甚至造成日间功能障碍。因此在进行睡眠限制治疗的时候，一般不建议患者从事驾驶或重型机械操作等危险性较高的工作。

刺激控制治疗法（stimulus control therapy）：刺激控制治疗法是基于条件反射原理。主要实施内容如下：首先就是只有当患者感觉到困意的时候才可以躺在床上，没有睡意的时候尽量不要进入卧室、远离床；第二，患者应当避免在床上做除了睡觉之外的一切活动（如：看手机、玩电脑、读书等活动）；第三，当患者躺在床上之后10min~20min，仍然睡不着那么此时患者就应该立刻离开床铺，尽量去卧室以外的房间进行别的活动，只有当患者再次感到有睡意才重新回到床上；第四，如果患者在反复上床后依然没有办法顺利进入睡眠状态，就应该再次重复上述步骤，在进行治疗前应该向患者明确交代这种治疗方法的目的和益处，避免患者反复起床躺下而出现厌恶情绪；第五，应当要求患者设置闹钟，保证固定每天的起床时间。

（3）认知治疗：首先询问患者对于自己睡眠情况的认识，对失眠治疗方式的理解以及对治疗后睡眠的期望，与其进行沟通，向患者讲解以改变患者的不合理信念及态度。例如每个人身体所需要的睡眠时间是不同的，所以不需要刻意要求自己每日的睡眠时间一定要达到8小时；或者失眠会带来一些身体上的不舒服或情绪低落，但并不是全部症状都是由于睡眠引起的；失眠也是一种疾病，会危害人的身体及心理健康，不应该逃避失眠的治疗。

许多临床随机对照试验及Meta分析得出CBT-I能明显改善失眠的症状，改善睡眠的效率、睡眠片断化及入睡潜伏期[32-36]。尽管有明确证据证实CBT-I的有效性，仍有两个阻碍应用的问题——缺乏高质量的医生且患者流失率高。为了完成治疗方案，近期出现了很多新型的治疗方式如小组治疗、电话访谈、电脑化CBT-I,尽管这些创新的治疗方式多种多样，仍有数据显示它们的治疗效果还是低于面谈的。

目前临床上对于失眠的治疗仍以药物为主，CBT-I仍有待推行。一些研究表明CBT-I治疗是有效的并且持续效果比单纯药物治疗时间长。尽管CBT-I治疗会出现一些副作用，例如由于睡眠限制出现显著疲劳，但是这些副作用通常很快就会消失[37]。已有研究可以证实药物治疗在维持总睡眠时间上最初的效果较好, 但后续效果存在递减现象, 同时在改善主观睡眠感觉及日间功能方面的效果较差。CBT-I虽然起效缓慢, 但是作用时间相对持久, 并且其疗效有逐渐增强的趋势, 可以作为慢性失眠患者的治疗基础用药[38]。并且CBT-I单独使用在改善日间症状如抑郁、焦虑、疲劳和健康相关生命质量比联合药物方法更有效[39]。目前CBT-I被认为是失眠的首选治疗方案[40-41],并且已在一些指南中介绍，如NICE指南和Dutch指南以及中国成人失眠诊断及治疗指南等[42-43]。

临床上治疗失眠的关键不应该仅仅限于短期的症状改善, 更应该侧重阻断失眠过程中的恶性循环, 消除患者对失眠的恐惧。CBT-I 的应用使患者不再只有服药的唯一选择。临床上应根据患者的不同症状及需求选择合理合适的治疗方法。如何为患者制订更为个体化的治疗和评估方案, 如何进行更为规范的诊疗流程等方面, 都需要进一步的深入研究。

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来源：选自医学空间战略合作伙伴《医学与哲学》2017年第38卷第5B期（总第573期），22-25,93页，转载请标明出处！

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