维生素 D 比二甲双胍还神？竟然有这么多作用
在药物界有很多神药，能预防或者治疗多种疾病，比如被誉为「四大神药」的阿司匹林、二甲双胍、沙利度胺、维生素 C。那「中原五绝」还差一位怎么办，今天我们就来谈谈这第五位神药——维生素 D。《维生素 D 及其类似物在慢性肾脏病患者中应用的中国实践方案（2019 版）》指出，维生素 D 具有下列药理作用：
升高血钙和血磷；调节骨代谢：协同甲状旁腺激素（PTH），既促进骨生成，亦促进骨分解，引起骨钙动员入血；抑制甲状旁腺细胞增殖，上调甲状旁腺细胞 CaSR 表达，抑制 PTH 分泌；增加肌力、平衡力，降低跌倒风险；增强先天性免疫，减低适应性免疫；防治心血管疾病、抗肿瘤及肾保护作用等。前面几项都与我们通常认识的维生素 D 经典作用相符，值得关注的最后两条作用，对免疫、心血管疾病、肿瘤等都有作用，真的这么神奇吗？
糖尿病
维生素 D 能促进胰岛素合成和分泌，提高胰岛素敏感性。加拿大一项单中心双盲安慰剂对照试验纳入 96 位高糖尿病风险或新诊断为 2 型糖尿病的患者，随机分配至维生素 D3 每天 5000 IU 或安慰剂 6 个月。结果表明，补充维生素 D 6 个月可显着提高外周胰岛素敏感性和 β 细胞功能。一项随机双盲安慰剂对照临床试验将患有糖尿病前期和维生素 D 缺乏症的 162 例成年人被随机分配到维生素 D3 或安慰剂中。在 6 个月内，干预组的血清 25- 羟基维生素 D 水平显着升高（36 ng/ml VS 16 ng/ml）。两组空腹血糖（FPG）或 2H-OGTT PG 之间无显着差异。维生素 D 组的胰岛素抵抗稳态模型评估（HOMA-IR）评分显着降低（2.6 VS 3.1）。干预组的糖尿病进展率明显较低（28％VS 3％）。研究认为，在患有糖尿病前期和维生素 D 缺乏症的患者中，高剂量维生素 D 可改善胰岛素敏感性并降低患上糖尿病的风险。高血压
补充维生素 D 可有效降低高血压风险。2014 年《柳叶刀·糖尿病和内分泌学》杂志刊登澳大利亚一项研究发现，维生素 D 水平偏低与高血压发病率之间存在重要关联。该研究对超过 146500 例患者样本的 D-CarDia 协作研究项目的基因数据进行了梳理分析，结果发现，25（OH）D浓度每升高 10%，舒张压即可下降 0.29 毫米汞柱，收缩压下降 0.37 毫米汞柱，高血压的几率降低 8.1%。同样，《中华医学杂志》2012 年的一项纳入 24530 例患者的荟萃分析表明，25 羟维生素 D 与高血压发病之间有密切联系，25 羟维生素 D 缺乏者发生高血压的危险性是 25 羟维生素 D 充足者的 1.37 倍。COPD 患者常缺乏维生素 D，维生素 D 缺乏可增加上呼吸道感染的易患性，而上呼吸道感染为 COPD 急性发作的主要促进因素。《柳叶刀呼吸内科》杂志于 2015 年发布了一项关于 COPD 患者补充维生素 D3 的随机、双盲、安慰剂对照试验。试验结果显示，基线羟基维生素 D 浓度 ＜50 nmol/L 的 COPD 患者补充维生素 D3 可预防中度或重度急性发作，但不能预防上呼吸道感染。四川大学华西医院一项 Meta 分析共纳入 21 项研究，包括 4,818 例 COPD 患者和 7,175 例对照。结果表明血清维生素 D 水平与 COPD 风险，严重程度和恶化呈负相关。维生素 D 缺乏与 COPD 和严重 COPD 风险增加相关，但与 COPD 恶化无关。Tips：维生素 D 可能是通过刺激先天免疫反应和抵御上呼吸道感染的能力，调节一些基因表达从而影响气道平滑肌，促进抗菌和抗炎作用等方面发挥对 COPD 的有利作用。肺结核
维生素 D 缺乏症和其他微量营养素缺乏症被认为是结核病的重要危险因素，营养不良上是结核病的重要危险因素之一。《柳叶刀》发表的一项对痰涂片阳性肺结核的成年人进行的辅助维生素 D 多中心随机对照试验，146 名患者被分配在开始标准结核病治疗后以及基线、第 14、28 和 42 天接受 2.5 mg 维生素 D3 或安慰剂。结果表明，在接受肺结核强化治疗的患者中，四剂 2.5 mg 维生素 D3 的使用增加了血清 25-羟基维生素 D 的浓度。在整个研究人群中，维生素 D 并未显着影响痰培养转阴的时间，但具有 TT 基因型的 TaqI 维生素 D 受体多态性的参与者显著加快了痰培养转阴的时间。英国一项随机对照试验研究表明，维生素 D 能抑制抗原刺激所释放的促炎因子，并且减弱抗结核分枝杆菌疗法对于抗原刺激所分泌的白细胞介素 4（IL-4）、CC 类趋化因子配体 5 和干扰素 α 等的抑制作用。Tips：维生素 D 抗结核作用可能还与调节免疫有关，体外实验发现维生素 D3 可增强巨噬细胞介导的杀伤结核杆菌作用。
肿瘤
维生素 D可能通多种途径影响癌症自然进程，包括在诱导细胞凋亡，刺激细胞分化，抗炎和抗增殖作用以及抑制血管生成、侵袭、转移、自噬等方面的作用。早期研究发现，维生素 D 作为阳光照射的替代可以预防结肠癌和前列腺癌的风险。补充维生素 D 还可以降低更年期女性患乳腺癌的风险，可能是通过下调雌激素受体的表达并减弱这些激素的合成和信号传导产生作用。《BMJ》2019 年发表的一项 Meta 分析纳入 52 项 RCTs，总共 75454 名参与者，结果显示，补充维生素 D 可将癌症死亡的风险降低 16％。然而，有些研究结果与此并不一致。《新英格兰医学杂志》2019 年发表了一项美国全国性随机安慰剂对照试验，以每天 2000 IU 的剂量使用维生素 D3（胆钙化固醇）和 omega-3。主要终点是任何类型的浸润性癌症和重大心血管事件。次要终点包括特定部位的癌症，癌症死亡和其他心血管事件。共纳入 25, 871 名患者，结果显示，补充维生素 D 与较低的两个主要终点风险均无关联。与安慰剂相比，补充维生素 D 不会降低浸润性癌症或心血管事件的发生率。免疫调节
根据《老年人维生素 D 临床应用专家共识（2018）》，维生素 D 参与免疫调节，降低相关免疫疾病的发生风险。动物实验结果显示，1,25（OH）2D3 抑制胶原诱导性关节炎的发生；一项病例对照研究结果也证实，25（OH）D 水平每增加 5nmol/L，Graves' 病、Hashimoto's 甲状腺炎和产后甲状腺炎的风险则分别下降 1.55 倍、1.62 倍和 1.51 倍。抑郁
研究认为 Ca2+ 的增加不仅导致抑郁症，而且也可导致患有抑郁症的人极有可能患上阿尔茨海默病。一种「表型稳定性假说」认为，维生素 D 通过减少导致抑郁症的神经元 Ca2+ 水平升高而起作用。维生素 D 的这种作用取决于其维持 Ca2+ 泵基因表达和降低 Ca2+ 水平的缓冲液的功能。一项 Meta 分析纳入 1 项病例对照研究、10 项横断面研究和 3 项队列研究，共31,424 名患者。与对照组相比，抑郁症患者的维生素 D 水平较低，维生素 D 缺乏者发生抑郁的风险明显增加。产后抑郁症（PPD）是一种普遍的情感障碍，据估计在分娩后会影响全球 20％-40％ 的妇女。队列研究的结果表明，维生素 D 缺乏症与 PPD 的发生有关，维生素 D 可能在 PPD 的康复中起重要作用，但尚不确定具体的机制。新冠肺炎
新冠肺炎住院患者如果体内维生素 D 储备充足，那么他们病亡或患重症的几率就会大大降低。美国波士顿大学医学院研究采集了 235 例新冠肺炎住院患者的血液样本，测量了血液中维生素 D 的浓度，结果发现，血液中 25-羟基维生素 D 的浓度至少为 30 纳克 / 毫升（ng/m）的病人出现不良临床结果的风险显著减少，且 C-反应蛋白的浓度较低、淋巴细胞的浓度较高。而 40 岁以上的患者中，维生素 D 充足的病人与维生素 D 不足的病人相比，病亡率减少 51.5%。该研究认为，足量维生素 D 可减少新冠肺炎感染并发症并降低病亡风险。芝加哥大学刚刚发表的对 489 名病人进行的一项单中心回顾性队列研究也发现，维生素 D 缺陷组的 COVID-19 预测发生率为 21.6％，维生素 D 充足组为 12.2％，缺乏维生素 D 新冠肺炎阳性的可能性几乎高两倍。Tips：维生素 D 增强了先天免疫力，减少COVID-19的感染和传播，也影响锌的代谢，这会减少冠状病毒的复制。维生素D还通过影响树突状细胞和 T 细胞来调节免疫功能，这可能会促进病毒清除并减少产生症状的炎症反应。较高的维生素 D 水平与较低的白介素 6 水平相关，后者是控制 COVID-19 中细胞因子风暴的主要目标。笔者有话说：除上述作用外，维生素 D 在哮喘、囊性纤维化、慢性肝病、心功能不全等疾病也显示出一定作用。虽然维生素 D 的作用很多，但是很多研究也指出尚不构成用药建议，甚至有些研究的结论是相反的。说明书以外的适应症证据还需要进一步验证。如有需求可到医院检测后听从专科医师意见。我们期待更多神药的出现，造福人类。目前有维生素 D3 和维生素 D2 不同制剂应用于临床，基于目前医学共识，维生素 D3 作为首选制剂用于治疗维生素 D 缺乏。具体分析可点击 补充维生素 D，选 D2 还是 D3？策划 | 小舒克 绪国投稿 | [email protected]题图 | 站酷海洛参考文献：
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