口服小分子螯合剂对孤独症患者的早期临床试验结果公布

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自闭症谱系障碍(Autism Spectrum Disorder,ASD)是根据典型自闭症的核心症状进行定义的，其标志性行为，包括减少交流和社会互动，重复活动和限制兴趣。ASD通常表现包括焦虑、易怒、攻击和感觉处理改变。胃肠道(GI)问题在ASD中也很常见，研究发现，ASD患者的肠道微生物群发生了变化，然而，胃肠道或微生物在ASD中的作用仍存在争议。

最近，美国加州理工学院Sarkis K. Mazmanian等研究人员在Nature Medicine 杂志在线发表了题为“Safety and target engagement of an oral small-molecule sequestrant in adolescents with autism spectrum disorder: an open-label phase 1b/2a trial”的研究文章。文章报告了口服小分子螯合剂对自闭症谱系障碍青少年的安全性和目标参与的临床试验结果，研究发现小分子吸附剂降低酚类代谢产物由肠道吸收入血，改善孤独症青少年的刻板行为和焦虑易怒症状的有效性和安全性。

ASD流行病学和病因学。目前，估计达到每54名在美国出生的儿童中就有1名ASD。目前，还没有批准用于治疗核心症状的药物，最近的临床失败凸显了药物开发的必要性。ASD的病因尚不清楚，可能是多因素的，但已知涉及复杂的遗传因素，迄今为止涉及100多个基因。环境风险在自闭症障碍中的作用也被提出，包括饮食、母体感染、接触毒素和肠道微生物的变化。

最近的研究表明，胃肠道产生的分子可以进入体循环，影响免疫、代谢和ASD行为。已有研究表明，免疫和代谢谱改变与各种神经精神疾病有关，如ASD、焦虑、抑郁和精神分裂症患者的微生物群和代谢组发生改变。ASD患者的粪便微生物群发生了变化，而且，饮食习惯可能会导致自闭症谱系障碍。一些研究也揭示了不同地区ASD患者的粪便代谢紊乱。小鼠ASD样症状相关的肠道微生物代谢物4-乙基苯基硫酸酯(4EPS)能诱导焦虑样表型。ASD患者的粪便和血浆中存在4EPS。临床前研究表明，肠道细菌产生4EPS会导致脑细胞功能的改变，并增加小鼠的焦虑样和ASD样行为。给小鼠注射4EPS会导致社会交流和重复行为的缺陷。

AB-2004降低小鼠的4EPS和焦虑样行为。最近，研究表明ASD患者血浆中4EPS升高，尽管产生这种代谢物的细菌来源仍不清楚。据预测，肠道微生物群中含有将酪氨酸(几种哺乳动物神经递质的前体)转化为4-乙基酚(4EP)的基因，而4-乙基酚又可以被硫酸酸化成4EPS。

肝脏或其他器官中的硫酸化是小鼠和人类中一种常见的结构相关酚分子解毒活性。研究人员测试了几种细菌从酪氨酸生物合成4EP所需的酶活性，然后克隆了具有预测活性的基因到基因可控的肠道细菌菌株。随后，将无菌小鼠定殖为经过工程处理的将酪氨酸转化为4-乙基苯酚的同基因菌株或相同菌株中缺乏基因编码介导这一转化的酶的突变株。

我们验证了4EP+小鼠的肠道微生物产生4EP后，宿主高效磺化，导致尿液中出现4EPS。在几个测试范式中，4EPS促进了类似焦虑的行为。口服AB-2004药物降低了尿液中4EPS的全身水平。细菌定殖水平无差异；体重增加未受显著影响；在这些小鼠组中，没有观察到任何痛苦、疾病或其他差异的迹象。

行为分析显示，AB-2004治疗改善了开放性领域和EPM测试中焦虑的行为缺陷。这一简化小鼠模型的结果表明，AB-2004可有效降低全身4EPS水平，并预防4EPS诱导的焦虑样行为。这些发现，加上已知的AB-2004的安全性，为人体试验提供了重要依据。

参考文献

Stewart Campbell, A., Needham, B.D., Meyer, C.R.et al.Safety and target engagement of an oral small-molecule sequestrant in adolescents with autism spectrum disorder: an open-label phase 1b/2a trial.Nat Med 28, 528–534 (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01683-9

编译作者：Dr. Hu（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）