NB：程金波、袁增强报道小胶质细胞Dlg1基因在抑郁中的作用研究

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Dlg1敲除抑制小胶质细胞激活并减轻LPS诱导的小鼠抑郁样行为

Dlg1 Knockout Inhibits Microglial Activation and Alleviates Lipopolysaccharide-Induced Depression-Like Behavior in Mice

彭志鑫1,2 • 李晓恒2 • 程金波3 • 袁增强1,2

1神经科学研究所，衡阳医学院，南华大学，湖南衡阳421001，中国

2军事认知与脑科学研究所，军事医学研究院，北京市海淀区太平路27号院，北京100850，中国

3转化神经科学中心，生命与环境科学学院，中央民族大学，北京100081，中国

第一作者：彭志鑫、李晓恒

通讯作者：程金波、袁增强

小胶质细胞介导的神经炎症被广泛认为是导致许多神经系统疾病和精神障碍（包括抑郁症）的重要因素[1-3]。Dlg1是一种接头蛋白，在免疫系统中已证实Dlg1敲除可显著抑制T细胞和树突状细胞 (DC) 的激活及其促炎细胞因子的释放[4,5]。

然而，Dlg1在小胶质细胞和中枢神经系统内稳态维持中的作用尚不清楚。 研究人员首先在体外建立Dlg1基因敲低或过表达的小胶质细胞系，采用LPS 处理研究Dlg1在小胶质细胞激活中的作用。接着，通过繁育产生可诱导的Dlg1小胶质细胞特异性基因敲除小鼠 (Dlg1flox/flox；CX3CR1creER)。研究人员采用腹腔注射LPS诱导抑郁样行为，通过行为测试 (开放旷场、高架十字、悬尾测试和强迫游泳)对小鼠进行整体的检测和评估。

小胶质细胞的数量和形态变化采取免疫组织化学和免疫荧光染色的方法进行观察，而小胶质细胞中促炎细胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6表达水平的变化则采用实时荧光定量PCR检测。研究结果显示小胶质细胞Dlg1基因敲低后，可通过下调NF-κB信号和丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路的激活，减少促炎细胞因子的释放，进而抑制LPS诱导的炎症反应。此外，小胶质细胞Dlg1基因敲除抑制了小鼠脑内小胶质细胞的激活，降低了海马区的炎症水平，并显著改善了LPS诱导的抑郁样行为 (图1)。

图1 Dlg1在小鼠炎症诱导的抑郁样行为发挥作用示意图

综上所述，Dlg1在小胶质细胞活化及其介导的神经炎症中发挥重要作用，小胶质细胞内Dlg1的缺失对炎症诱导的抑郁样行为具有明显改善作用，提示Dlg1可能作为未来临床治疗抑郁症的潜在治疗靶点，然而Dlg1在其它抑郁模型（慢性束缚应激、慢性温和不可预知性应激模型等）中的作用还有待于进一步研究。

关键词：Dlg1；小胶质细胞；神经炎症；促炎细胞因子；抑郁

参考文献：

[1] Zhao S, Yin J, Zhou L, Yan F, He Q, Huang L, et al. Hippo/MST1 signaling mediates microglial activation following acute cerebral ischemia-reperfusion injury. Brain Behav Immun 2016, 55: 236–248.

[2] Pan RY, Ma J, Kong XX, Wang XF, Li SS, Qi XL, et al. Sodium rutin ameliorates Alzheimer's disease-like pathology by enhancing microglial amyloid-β clearance. Sci Adv 2019, 5: eaau6328.

[3] Reichenberg A, Yirmiya R, Schuld A, Kraus T, Haack M, Morag A, et al. Cytokine-associated emotional and cognitive disturbances in humans. Arch Gen Psychiatry 2001, 58: 445–452.

[4] Dong X, Wei L, Guo X, Yang Z, Wu C, Li P, et al. Dlg1 Maintains dendritic cell function by securing voltage-gated K(+) channel integrity. J Immunol 2019, 202: 3187–3197.

[5] Zanin-Zhorov A, Lin J, Scher J, Kumari S, Blair D, Hippen KL, et al. Scaffold protein Disc large homolog 1 is required for T-cell receptor-induced activation of regulatory T-cell function. Proc Natl Acad Sci U S A 2012, 109: 1625–1630.