南柯一梦还是治愈有望：2021值得关注的抗抑郁新药

去年8月，我们写过一篇《抗抑郁神药，究竟是天使还是魔鬼？》，介绍抑郁症领域的重磅新药艾司氯胺酮鼻喷剂SPRAVATO®，大家反响强烈，下面的许多评论，都让我们感受到患者对于新药的迫切：

新的一年里，中国患者有希望用到艾司氯胺酮鼻喷剂这个“神药”吗？除了艾司氯胺酮，今年还有哪些值得大家期待的新药？为了回答这些问题，我们颇费心思地查资料、做功课，今天就给大家仔细介绍一下：

1号明星选手：艾司氯胺酮

据不少抑郁症患者反映，抑郁症最难熬的，其实是最开始吃药那两周，恶心、呕吐、头晕、整天昏昏沉沉，好不容易鼓起勇气看病拿药，没想到，吃了药还不如不吃，抗抑郁药的作用还没体会到，先被这些不良反应折腾个够呛，不少患者根本扛不过去这两周，直接就停药弃疗，让医生也非常头疼。可以说，起效缓慢是目前抗抑郁药最大的bug。那么，作为目前唯一一款可以在几个小时内就起效的抗抑郁药，SPRAVATO®受到的关注可想而知。

FDA官网上的最新药品说明书显示，SPRAVATO®目前通过的适应症有2个，一个是“成人难治性抑郁症（TRD），一个是“有严重自杀想法或行为的成人重度抑郁症（MDD）”。临床研究显示，难治性抑郁患者喷了它，24小时后就能看到明显效果；有严重自杀想法或行为的抑郁症患者喷了它，4个小时后，自杀想法或行为就消失得差不多。这么神奇的疗效，难怪被大家称为“神药”！

大家心心念念的“神药”，长这个样子

并且，它的适应人群还相当广泛，大部分病情严重的抑郁症患者之后都可能使用到这个药——目前，临床上难治性抑郁的定义是经过2种或多种抗抑郁剂足量足疗程治疗，依然无效或疗效不佳，这部分患者占到抑郁症患者的20%~30%；而STAR*D研究显示，MDD患者中，一半以上都有过自杀想法，16.5%有过自杀行为。

当然，光环之外，它也存在着诸多争议。作为氯胺酮（臭名昭著的毒品K粉的化学名）的弟弟，它的潜在成瘾性同样受到一些专家质疑；另外，它也有比较明显的不良反应，尤其是过度镇静和解离感。因此，它也是受到严格监管的药品，目前美国患者是需要通过一个专门的程序申请通过，才可以使用，而且必须在医院里，由医生操作和监管。

大家最关注的，还是国内什么时候可以用上，贵不贵。根据我们在国家药品审评中心查到的信息，艾司氯胺酮在国内走的是特殊审批，并且，3期试验在2018年5月已经启动，想必一两年之内，国内的患者就有希望同步使用上这款“神药”。至于价格，目前美国的市场价是一支700美元（合人民币4500元）左右，第一个月需要一周用2次，之后每周1次，一次用完2到3支，所以目前这个药还是相当贵的。当然，等它在中国正式上市的时候，量产成本也许会随着技术进步有所降低，各方也会考虑到国内支付能力进行调价，相信艾司氯胺酮国内的价格会在一个合适的范围内。

还有患者问，“我在网上查艾司氯胺酮，已经上市了，而且也不贵啊”，这时候就要提醒大家看清楚，二者剂型不一样，那是注射剂，这个是鼻喷剂，一个用于麻醉，一个用来治抑郁症，不能混为一谈。剂型不同，人体的吸收方式、药物的作用机制可能都会有变化，是不能随便替换使用的。

2号种子选手：安舒法辛

现在我们吃的抗抑郁药，几乎都是国外研发，而这个新药，则是少见的国内原研。

目前主流的抗抑郁药是SSRIs（选择性五羟色胺再摄取抑制剂，如艾司西酞普兰、舍曲林等）和SNRI（五羟色胺和去加肾上腺素再摄取抑制剂，如文拉法辛、度洛西汀等），但它们都存在起效缓慢、疗效不确切、副作用影响大等问题。研究发现抑郁症与多巴胺、去甲肾上腺素和五羟色胺三种机制均有关系，新药安舒法辛就是同时作用于这三个通道（SNDRIs）的新药。

根据研究结果，SNDRIs这类新型抗抑郁药可以在2小时左右起效，并对于患者没有快乐的感觉、男性性功能障碍、脑子转得慢、记忆力减退等症状，有显著的改善作用。这三通道机制许多年前就已经开始研究，但因为抑郁症发病机制一直未完全阐明，这三种通道的化合物比例和激活强度对抑郁症患者具体如何产生疗效，一直是不清楚的，因此，新药研发就像盲人摸象，多种化合物药物进入人体后，摄取抑制强度和比例产生的疗效和不良反应难以预知，只能多多尝试。事实上，有17个SNDRIs候选新药进入过临床阶段，但目前只有我国绿叶制药安舒法辛幸运地走到了Ⅲ期临床。

现在，安舒法辛同时在中国、美国和日本多国同时紧锣密鼓地开展Ⅲ期临床试验，国内的已经进行了一年多，试验结果如何，让我们拭目以待。

3号黑马：AXS-05

目前，抗抑郁药的初始治愈率在30%左右，也就是说，70%的患者第一次吃药后，可能不能达到理想的治疗效果，这时候就需要换药，或者联合其他药物进行联合治疗，20%~30的患者用的药换来换去，效果还是不好，会变成难治性抑郁，因此，抗抑郁药到底有没有用，是很多患者都会存在的疑惑——AXS-05则是一款疗效确切的新机制药。

AXS-05由右美沙芬和安非他酮两种有效成分组成，是作用于谷氨酸受体（NMDA）调节的新机制创新药。右美沙芬是止咳糖浆中的传统活性成分，NMDA受体的弱拮抗剂和sigma1受体激动剂、烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂、五羟色胺和去甲肾上腺素转运体抑制剂，而安非他酮作为一个已经上市三十多年的老药，可以抑制去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取，经常作为抗抑郁治疗的增效剂。二者结合，安非他酮可以提高右美沙芬的生物利用度，老药焕新，让难治性抑郁症患者的抑郁症状和功能水平得到快速、显著且持久的改善。

目前，AXS-05已经得到FDA治疗难治性抑郁的快速审批通道，想必很快就能在美国上市，但目前国内还未查到任何药品申请信息，国内的患者估计还要等一等了。

另外，值得关注的是，除了抑郁症之外，AXS-05对于阿尔兹海默患者的激越症状也有效果。

4号天赋型选手：布瑞诺龙

怀孕和哺乳的时候，爸爸妈妈们都是非常小心的，好多夫妻从备孕的时候就开始注意，感冒了连感冒药都不敢吃，更不必说精神类药物了。但对于本来就患有抑郁症的患者，或者不幸患上妊娠期抑郁症的妈妈，能不能吃抗抑郁药，吃了会不会影响孩子，是一直存在的疑问。

布瑞诺龙（brexanolone）则是目前唯一一个获批的产后专用抗抑郁药，专门用于治疗成年女性的中度和中度产后抑郁。这是一种天然的内源性孕烷神经类固醇，临床研究显示，在开始注射后，它可以在几个小时里迅速起效，75%的人症状改善超过一半，94%的人30天不复发，疗效非常好。

但是，这款药也存在一些争议。首先，有些专家对它的作用机制存疑，它主要通过稳定孕产期激素水平（主要是GABA）来起作用，与传统的抗抑郁药完全不同；第二，它使用起来不太方便，它是一个注射剂，需要静脉持续给药超过60小时，需要人躺在那打吊瓶一吊2天半，谁躺谁知道；第三，也是最重要的，它真的太太太贵了！现在市面上最贵的抗抑郁药应该是伏硫西汀原研，每月的平均花费在1千出头，但是这些跟它一比，都是小巫见大巫：目前美国的市场价是7450美元/支/20mg，60小时需要注射100mg，也就是5支，合22万人民币，一般人真的打不起。难怪有人开玩笑，看到这个价格，瞬间不抑郁了。

当然，目前我国的患者完全不必为这个价格烦恼，虽然它已经于2019年3月在美国上市，但国内目前还没有查到任何进口审批信息或国内仿制药信息，国内患者想要使用，估计至少还得等个两三年。

下一个更好？

很少有患者对精神科药物有正面感受。一吃差不多要半年起，不良反应多，增加经济负担，少部分患者吃药之后，能实现“心理状态和健康人没区别”，已经是非常幸运的事情——所以，我们才对新药寄予这么大的期待。

但是，近10年来，中国国内获批上市的抗抑郁药仅有3个，分别是盐酸米那普仑、阿戈美拉汀和伏硫西汀，也是有人吃了效果很好，有人吃了说没效果。新药具体怎么样，需要看上市之后更多的临床数据分析和患者使用反馈。

也许更符合情况的，是这句特鲁多医生的著名墓志铭：“有时去治愈，常常去帮助，总是去安慰”。在病理机制认识还有限的情况下，抗抑郁药的疗效注定很难稳定。某种程度上，选抗抑郁药就像找对象，少数人运气比较好，吃的第一种药就没什么副作用，效果也很好，双方适配一步到位，直接“从初恋到结婚”，只要之后听医生的话，乖乖服药，很快痊愈。有些人的体质就比较特殊，需要多谈几次，在试错中发现真爱。

再等等，你会碰到ta的。

参考文献：

[1] Kennedy S . [Shortcomings of current antidepressant therapies][J]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova, 2007, 107(12):87-93.

[2]李凌江,马辛.中国抑郁障碍防治指南[M].中华医学电子音像出版社:北京,2015:88.

[3] Zisook S , Trivedi M H , Warden D , et al. Clinical