补全精神疾病基因图谱，探索人类遗传最前沿

概要 / Introduction

迄今为止最全面的精神疾病基因图谱显示，八种精神疾病可以分为在基因上高度相关的三个组。其中一个与神经系统发育相关的基因，是被研究的八种疾病共有的风险因素。RBFOX1基因与八种疾病中的七种有关。ADHD和抑郁在普通人群中常见的遗传风险因素上覆盖了44%。109个多效性位点影响至少一种疾病。这些多效性位点所在的基因从妊娠中期开始，在整个生命周期内，都在大脑中表达增强。

发表在期刊《细胞》（Cell）上的一项国际研究描述了在全球共约23万患者身上体现的109个基因变异，这些基因变异与孤独症、ADHD、精神分裂症、双相情感障碍、抑郁症、强迫症和抽动秽语综合征（Tourette Syndrome）这八种精神疾病相关。

这项国际研究由精神病基因组学联合会（Psychiatric Genomics Consortium）推动，该联合会是最具进取心的精神疾病遗传学国际平台，由美国哈佛大学的专家乔丹·W·斯莫尔（Jordan W Smoller）领导。这项研究除了列出了潜在的遗传倾向性（或复原性）病理学因素外，还确定了不同病理所共享的特定基因，补全了精神疾病的遗传图谱。

精神病学，心理健康和成瘾方面的小组VHIR和CIBERSAM

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巴塞罗那大学

全世界大约有25%的人受到某种类型的精神疾病的影响。这些疾病会改变人们的智力、行为、情感和社会关系。这项新的研究基于23万名患者和50万名对照组成员，分析了八种精神疾病共有的基因基础，并确定了三组在基因上高度相关的疾病：与强迫行为相关的疾病（神经性厌食症、强迫症）；与情绪和精神病性疾病相关的疾病（双相情感障碍，抑郁症和精神分裂症）和与早期神经发育障碍相关的疾病（自闭症谱系障碍、ADHD和抽动秽语综合征）。在这一背景下，VHIR小组基于500名成人ADHD患者和400名健康对照组成员进行了抽样调查。

“相比跨组的疾病，在同一组中列出的这些疾病往往有更多的遗传风险因素。此外，我们还看到，基于遗传标准设立的分组与临床上的情况相匹配。”遗传、微生物学和统计学系教授、UB神经遗传学研究小组负责人布鲁·科曼德说。

“然而，这项新的研究并没有着重研究某一特定组内疾病所共有的基因，取而代之的是被最多的疾病所共有的基因。”科曼德继续说道，“这些因素会通过某种方式让人们拥有一个更‘敏感’的大脑——对任何一种精神疾病都更易感。而究竟最后会得哪一种精神疾病，也取决于特定的遗传因素。当然，环境因素也有影响。”

许多精神疾病可能会表现为共存疾病：它们往往同时爆发，有时也会按顺序爆发。因此，患者很可能在一生中表现出不止一种疾病。

- Myriam Wares -

根据研究结果，一个与神经系统发育相关的基因——DCC——是被研究的八种疾病共有的危险因素。此外，负责调节许多基因剪接的RBFOX1基因，在其中七种疾病中都有参与。不仅如此，在普通人群中常见的遗传危险因素中，ADHD和抑郁症共同占据了44%。而精神分裂症和双相情感障碍的这一数字，更是高达70%。专家安东尼·拉莫斯-基罗加（Antoni Ramos-Quiroga）表示：“这些结果有助于ADHD患者了解这种疾病，也有助于他们了解为何自己会更频繁地感到抑郁。此外，这是一个新的科学证据，证明ADHD可以持续一生，并且在成年人身上也会出现。我们希望这有助于减少对ADHD和其他精神疾病的社会偏见（social stigma)。”

研究人员同时还指出：“我们现在知道，精神疾病的状况能够部分地通过遗传学来解释。因此，对于患有ADHD的患者，我们可以预估其患上其他疾病（例如药物成瘾）的遗传性风险。如果风险很高，我们就能够采取预防措施。但是，这些预测只是概率性的，并不是完全确定的。”

精神疾病危险因素的表达

除了基因组学之外，这项研究的重点是基因风险变异的功能方面的分析：例如，对基因在空间上（哪些器官、大脑的特定区域、组织甚至细胞确实表达了疾病基因）和在时间上表达（在哪个个体发展阶段被激活）的影响。此外，它还对基因组进行了三维水平的分析，以探测风险基因变异与遥远的基因之间的潜在关系。

这项研究的最相关的发现之一，在于揭示了那些是多种疾病危险因素的基因。具有多效性作用的基因通常在怀孕的第四至六个月活跃，与神经系统发育的关键阶段重合。

- Davide Bonazzi -

不过，有些奇怪的是，一些基因变异可以作为某种疾病的遗传危险因素起作用，但在其他情况下，它们又有保护作用。根据讲师拉奎尔·拉比涅特（Raquel Rabionet）的说法，“在这项研究中，我们确定了基因组中的11个区域，它们的作用在不同的疾病组中是相反的；也就是说，在一种情况下起到保护作用，另一种情况下却起到易感作用。在某些情况下，这是有道理的，比如在ADHD（该疾病通常与肥胖相关）和厌食症中存在一种具有相反影响的基因变异。

拉比涅特还补充说，“然而，在自闭症和精神分裂症等神经发育障碍中，既存在着具有相反作用的基因变异，也存在着有相同方向的作用的基因变异。这表明精神疾病的遗传学比我们想象的要复杂得多，我们离解决这个难题还很远。”

遗传学与环境因素

在单个的DNA核苷酸中的变化，即单DNA核苷酸多态性（SNP），只能解释这些病理遗传学不到三分之一。另外三分之二可能与其他类型的遗传变化相关，比如罕见的变异。而这些在人类基因组中并不常见。

专家们指出“精神疾病有多方面的成因”。例如，通过对双胞胎的研究，我们了解到ADHD有75%的遗传负荷，剩下的25%由环境因素（例如，儿童时期的创伤经历、在有毒物质中的暴露）解释。

科曼德和拉比涅特指出，“这一视野可以扩展到我们研究的其他精神疾病中。因为遗传学的贡献率通常高于50%，而SNPs通常只能解释不到其一半的比例。也就是说，单核苷酸多态性占据重要的权重，但目前仍有许多因素有待探讨。”作为研究的一部分，他们曾经在加泰罗尼亚医院针对ADHD、厌食症或强迫症患者群体进行了研究。

探索人类遗传学的前沿

这项发表在《细胞》期刊上的研究拓宽了于2013年发表在《自然-遗传学》（Nature Genetics）中的研究的知识面。当年那项研究是由精神病基因组学联合会推动，基于32000名患者和46000名对照组成员与五种疾病（自闭症、ADHD、精神分裂症、双相情感障碍和抑郁症）。新的文章的结论改进了先前研究的结论。此前，科学家们虽然从全球视角分析了精神疾病的共同的遗传学，但没有针对特定的基因进行研究。

在未来，联合会的优先事项之一是通过分析影响大DNA片段的其他基因变异——例如，复制数量的变化，即CNV（copy number variations）——来完成精神疾病的遗传图谱。从表观遗传学的角度，尤其是DNA的甲基化的角度，我们希望能够分析基因和环境之间的相互作用。这种相互作用，在精神病学中可能会产生决定性的影响。

布鲁·科曼德和拉奎尔·拉比涅特指出：“了解遗传变异如何转化为疾病表现是非常重要的。这涉及到（使用动物或细胞模型）针对基因组研究中已确定的每个基因功能的研究。无论如何，我们的目标都是，针对可能使患者产生高度失能的病理，利用遗传学来改善和定制其诊断、预后和治疗。”

参考文献

1. Phil H. Lee et al, Genomic Relationships, Novel Loci, and Pleiotropic Mechanisms across Eight Psychiatric Disorders, Cell (2019). DOI: 10.1016/j.cell.2019.11.020

编辑：山鸡| 排版：北方

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